2015年，伯特兰·鲁蒂(Bertrand Routy)在巴黎的肿瘤学家中名声不佳。鲁蒂是附近古斯塔夫·鲁西癌症中心的一名博士生，他不得不从一家医院到另一家医院，从接受癌症治疗的患者身上收集粪便样本。医生们毫不留情。“他们取笑我，”Routy说。“我的绰号是卡卡先生。”

但在Routy和他的同事发表了某些肠道细菌似乎能促进人们对治疗的反应的证据后，嘲笑停止了1．现在，这些医生急于分析病人的粪便样本，希望预测哪些人可能对抗癌药物有反应。“这让很多看不到肠道微生物临床意义的人大开眼界，”目前在加拿大蒙特利尔大学健康中心工作的Routy说。

在生物医学掀起的微生物群革命中，癌症可谓大器晚成。在过去的几十年里，科学家们已经将肠道微生物的组成与数十种看似无关的疾病联系起来抑郁症来肥胖．癌症也有一些令人兴奋的联系:炎症是导致某些肿瘤的一个因素，少数类型的癌症具有传染性。但随着一类新型药物——癌症免疫疗法——的爆炸式增长，科学家们一直在密切关注肠道微生物群如何与治疗相互作用，以及如何利用这些相互作用。

在对小鼠和人类的初步研究发现肠道细菌可以影响对这类药物的反应后，科学家们开始试图破译其中的机制。研究人员正在启动一些临床试验，以测试是否可以操纵肠道微生物组来改善结果。

一些支持者表示，塑造微生物组的策略可能会改变癌症治疗的游戏规则。“这是一个聪明的地方，”德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的外科科学家詹妮弗·沃戈说。但其他人对此表示担忧现在转入诊所为时过早．马萨诸塞州波士顿哈佛大学公共卫生学院的流行病学家William Hanage称这一想法“非常有趣”，但他补充道:“我对这种只可能产生有益效果的想法有些焦虑。”

有趣的链接

尽管对微生物和免疫疗法的兴奋只是在过去三年才出现，但一些研究人员探索肠道细菌和癌症之间的联系的时间要长得多。科学家首次将这种传染性细菌联系起来幽门螺杆菌比如20世纪90年代的胃癌。从那时起，其他细菌也与癌症的发生和发展有关。这些微生物中的一些会激活炎症反应，破坏保护身体不受外来入侵者侵害的黏液层，创造一个支持肿瘤生长的环境。在其他情况下，它们通过使细胞对抗癌药物产生抗性来促进癌症存活。

但是肠道细菌可以也有助于对抗肿瘤．2013年，Laurence Zitvogel领导的一个小组2由免疫学家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri领导的一项研究3.马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的一项研究表明，一些癌症治疗依赖于肠道微生物组激活免疫系统。

Zitvogel的研究小组发现，化疗药物环磷酰胺会破坏肠道黏液层，使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。对于肠道中没有微生物或服用抗生素的小鼠，这种药物在很大程度上失去了抗癌作用。

根据这一观察，Zitvogel决定探索肠道中的细菌是否会影响对一类称为检查点抑制剂的免疫治疗药物的反应。这些药物，通常是针对细胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗体，释放人体免疫系统对抗肿瘤细胞，并被用于治疗几种类型的癌症(参见“朋友的一点帮助”)。但只有20-40%的人对治疗有反应4．

2015年，Zitvogel和她的团队证明，没有微生物的小鼠对这种药物没有反应，而给予特定细菌的小鼠，脆弱拟杆菌与没有注射的老鼠相比，注射后的老鼠反应更好5．

这个想法开始传播开来。伊利诺伊州芝加哥大学的癌症临床医生Thomas Gajewski报告说双歧杆菌属微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应6．这些生活在肠道的细菌通过增强某些免疫细胞启动对抗肿瘤反应的能力来发挥作用。

沃戈在2014年的一次会议上看到了这些结果，回到德克萨斯州后，她立即开始收集即将在她的机构接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年11月，华戈7, Gajewski8和Zitvogel1所有已发表的结果科学将免疫治疗阳性反应与特定种类的肠道细菌联系起来。Routy在巴黎收集的样本帮助Zitvogel的团队还表明，那些因无关感染而服用抗生素的人对免疫治疗的反应往往很差。

为了巩固这种关系，研究人员将来自人类参与者的细菌转移到患有类似癌症的小鼠的肠道中。接受“有益”细菌治疗的啮齿动物的肿瘤比接受对治疗无效的人的微生物治疗的老鼠的肿瘤要小。波士顿儿童医院的微生物学家Neeraj Surana说:“所有这些工作都非常令人兴奋。”“他们为微生物组科学的明确治疗应用开辟了可能性。”

前往诊所

研究人员目前正在研究这种可能性。宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与全球制药公司默克公司合作，从对检查点抑制剂治疗有反应的人身上收集粪便细菌，并将它们转移到没有反应的人的肠道中，这一过程被称为粪便微生物组移植。默克公司已为这项试验投资约90万美元，试验将在未来几周内开始。

华戈计划进行类似的试验。她希望与加利福尼亚州旧金山的帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)以及马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Seres Therapeutics合作，测试粪便移植是否能以有益的方式重塑无反应者的肠道微生物群。

这些微生物组移植成为主流治疗方法治疗一些非癌症疾病。例如，今年2月，美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America)建议医生使用这些程序来治疗由这种细菌引起的肠道感染艰难梭状芽胞杆菌对其他治疗无效的病人。但这种方法也有缺点。为了避免无意中感染致病微生物的风险，研究人员必须谨慎选择捐赠者，并在将粪便转移给接受者之前对其进行筛选。这就是为什么除了粪便移植之外，Seres Therapeutics、Parker Institute和Wargo还将测试一种含有一组孢子形成细菌的药丸，这种细菌是从有反应的患者的粪便中纯化出来的。

Gajewski和他在Evelo生物科学公司(位于剑桥的一家生物技术公司)的合作伙伴正在使用类似的方法。他们的试验将评估两种含有单一菌株的药片对患有不同类型癌症(包括结肠癌和皮肤癌)的人的影响。

齐特沃格尔不打算开始临床试验，但她与人共同创立了位于特拉华州的初创公司EverImmune，该公司正在开发一种基于微生物群的药丸。

目前尚不清楚微生物是如何与免疫疗法相互作用的。一种被广泛接受的假设是，一些细胞通过调节免疫系统的激活程度来增强人体对肿瘤的反应。但确切的机制，包括哪些细菌调节哪些免疫细胞，仍然是一个谜。

研究人员希望临床试验将有助于澄清这些问题。例如，华戈正在探索细菌代谢物。她的团队希望在对治疗有反应的人的粪便和血液中找到良好结果的特定代谢特征，并记录试验参与者血液和肿瘤中的免疫细胞数量。

Gajewski认为，微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来释放免疫反应。他的团队正在测试将特定的细菌注入小鼠体内后，循环的免疫细胞前体是否会改变它们的行为。与此同时，该小组正试图确定哪些物种可能会推动积极的结果。

太早了，还是刚刚好?

考虑到这些不确定性，一些科学家认为在人体上测试这些方法是有风险的。苏拉纳说，一些试验参与者可能会出现副作用。改变一个人体内微生物群的组成可能会使他们更容易出现其他健康问题。

粪便移植有很多未知因素。沃戈说，在许多没有癌症的人身上，它们已经被证明是安全有效的，但它们也与意想不到的效果有关，包括一个手术导致体重增加和肥胖的病例9．“我们是否应该在这些试验中寻找安全信号?绝对。”华戈说:“但是我强烈地感觉到我们需要进行这些试验。我们需要好好设计它们。我们需要从这些试验中吸取教训。”

Gajewski计划一次只测试一种双歧杆菌菌株的影响，他说有充分的理由充满信心。“人们吃双歧杆菌已经有一千年了，”他说。他补充说，这种细菌存在于婴儿的肠道中，随着人们的成长，它们的数量会减少，所以它们至少应该是安全的。

但目前尚不清楚是否有一种单一的细菌可以帮助癌症患者，如果是的话，那是哪种细菌。论文发表于科学去年，所有研究都将不同的细菌与最好的结果联系起来，即使是针对同一种癌症和治疗方法。

沃戈说，研究人员观察了来自法国和美国的癌症患者，因此饮食可以解释一些差异。但是样本收集、数据分析和统计方法的变化也可能导致结果的偏差，Joël Doré说，他是位于巴黎的法国国家农业研究所的生物学家，他在2011年帮助启动了国际人类微生物组标准(IHMS)项目，目的是提高微生物组研究中的数据可重复性。

哈纳奇说，即使是这两项研究7，8该研究分析了患有同一类型癌症的美国人，发现只有部分重叠的一组与积极结果相关的微生物。哈纳奇说，如果研究人员不找出这些差异的原因，他们可能无法解释试验的结果。

哈纳奇认为，在开始临床试验之前，这三个小组应该尝试重现彼此的结果，并集中在一组“有益的”微生物上。这些细菌中的任何一种都可能是一种有用的方法。”但不一致可能意味着结果不可重复。

这是微生物组研究中普遍存在的问题。哈纳奇说:“许多发现被证明要么站不住脚，要么比最初出现的要复杂得多。”麻省理工学院剑桥分校的微生物学家和癌症生物学家Susan Erdman说，IHMS项目制定的标准应该会有所帮助，但科学家们将不愿意采纳它们。她认为，这样做将以创新为代价——研究人员正是通过在不同的环境中进行实验才有新发现。

Wargo说，社区应该标准化其收集样本和进行分析的方法，以及在更大的患者群体中验证研究的方法。自去年以来，她的团队分析了500多名接受了不同疗法的皮肤癌患者的粪便。与Zitvogel领导的巴黎团队同时，研究人员正在分析接受两种联合免疫疗法治疗的患者，以找出哪些肠道细菌介导了对这种联合疗法的反应。沃戈希望肠道微生物组最终可以帮助确定哪些患者对哪种抗癌治疗有反应。“我们能把它用作生物标志物吗?”这是一个挑衅的问题，”她说。

在短期内，将会有更多的样本收集。这一次，可能会有更少的肿瘤学家对此表示怀疑，Routy说，他现在正在研究肠道微生物组如何促进免疫治疗。他说，在癌症治疗中，“肠道微生物已经从被忽视变成了超级受欢迎的微生物”。现在，他们只能不负盛名了。