高度突变的癌症对免疫疗法反应更好

一项针对数千种晚期癌症的调查提出了一种方法，可以识别出那些最有可能对革命性疗法产生反应的癌症患者，这种疗法可以释放出对抗肿瘤的免疫反应。但这些结果凸显了将这种方法转化为可靠的临床试验是多么困难。

研究结果¹，于1月14日出版自然遗传学这些最新的证据表明，与突变较少的癌症相比，具有大量DNA突变的肿瘤更有可能对免疫疗法产生反应，并导致接受治疗的患者存活时间更长。

长期以来，研究人员一直在寻找一种方法，来选择那些最有可能对免疫疗法产生反应的人(通常是少数患者)，并使其他人免受治疗的副作用，包括肾衰竭和肺部问题。

找到阈值

但是免疫系统是复杂的，很难确定是什么使得一个肿瘤易于治疗，而另一个却能毫发无损地逃脱。马萨诸塞州波士顿Cowen投资银行的生物技术分析师Chris Shibutani说:“药物开发的本质是试图找到有意义但相对简单的路标，这往往是对生物学工作方式的蔑视。”

一种假设是，肿瘤与正常组织的基因差异越大，免疫系统就越有可能识别并消除它。纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的癌症研究员兼医生卢克·莫里斯(Luc Morris)和他的同事分析了1600多名接受过检查点抑制剂免疫疗法的晚期癌症患者的DNA序列数据。研究小组还分析了5300多名未接受检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的基因序列。这项研究调查了10种不同的癌症，包括黑色素瘤和乳腺癌。

在大多数这些癌症中，研究小组发现，更高数量的突变与对检查点抑制剂反应的更好机会相关¹．这一发现与的结果相吻合其他初步研究近年来的报道²．莫里斯说，但目前的研究首次发现，在如此广泛的癌症中，以及在接受过各种先前治疗的人群中，生存率得到了提高。

数据还显示，预测对免疫治疗有良好反应的突变数量因癌症类型而异。这意味着研究人员如果想在临床试验中使用这种方法，就需要为每种癌症类型设置突变阈值。

很复杂

这不是一个不可克服的挑战，但它可能会增加本已复杂的测试的复杂性。计算肿瘤基因组的突变需要对整个基因组或部分基因组进行测序。不同的DNA测序方法和解释结果数据的算法可能会产生相互矛盾的结果。目前还不清楚是否所有的突变都应该同等重视，或者是否有些突变比其他突变更容易引发免疫反应。

Shibutani说，尽管存在这些问题，一些制药公司已经开始在免疫疗法的临床试验中加入测量肿瘤突变数量的测试。然而，结果喜忧参半。一家测试这种方法的公司——纽约的百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)发现，使用其突变测试选择的人没有生存优势。

Shibutani说，但这可能是由许多因素造成的，比如公司在高突变数和低突变数之间划定的界限。

Morris指出，生存结果可能受到从对照组切换到试验免疫治疗组的参与者的影响。他指出，与突变较少的人相比，检查点抑制剂更有可能阻止突变较多的人的肿瘤生长，即使在一个人的存活率上没有明显的差异。

最终，Shibutani猜想，这将需要多种特征的结合，包括突变计数和特定蛋白质浓度的信息[to]来选择进行免疫治疗的患者。他表示:“这与‘保持简单，傻瓜’完全相反。”“当然，还有更多的工作要做。”