肿瘤学家凯蒂Rezvani设计了免疫系统的针对某些肿瘤细胞的自然杀伤细胞。来源:MD安德森癌症中心

成功的嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)治疗肿瘤领域都很兴奋。许多专家对其承诺喷。但大多数人的癌症疗法可以治疗目前并不能从中受益。

技术应用于临床工程一个人自身的免疫细胞被称为T细胞受体引导他们攻击肿瘤。两个CAR-T产品通过了美国食品和药物管理局(FDA)在2017年血液或血液组织的癌症。“这是最重要的治疗创新在血液学的一代,”马丁说呜咽,伦敦大学学院的血液学学者。曾经“稍微古怪的方法”,他说,现在的标准照顾某些癌症。

第一个被批准治疗是tisagenlecleucel (Kymriah),由诺华制药公司在瑞士巴塞尔。它的使用导致癌症缓解与难治性白血病80%以上的人1。Axicabtagene ciloleucel (Yescarta),由风筝制药在圣莫尼卡,加利福尼亚州,批准用于复发或难治性型大b细胞淋巴瘤。在临床试验中,65%的人没有复发后12个月内他们的最初反应2。

然而,只有一小部分的人在美国谁能受益于CAR-T疗法目前收到它。淋巴瘤患者,这个数字是大约在5日说,有情Neelapu,癌症科学家在休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心,主持审判导致Yescarta批准。

主要原因是生产Kymriah和Yescarta都是具有挑战性的。两者都是自体治疗,这意味着他们使用一个人的自己的细胞。生产开始的一个人的血。T细胞然后从样品分离和运送到一个集中的制造设施,在转基因目标蛋白在癌细胞。设计T细胞生长5到10天,须通过严格的安全性和有效性标准,运回医院管理原供体。说:“这是一个大量的工作Stephan Grupp,癌症immunotherapist宾夕法尼亚大学在费城,他对待使用自体CAR-T超过370人。

这个复杂的制造过程有时会失败。Neelapu说,大约30%的为淋巴瘤Kymriah产品达不到标准由美国食品和药物管理局。即使生产顺利进行,这是一个漫长的过程。今年早些时候,Neelapu和他的同事们看着17岁与淋巴瘤约300人的数据中心在美国看到生产Yescarta用了多长时间3。的平均时间从捐赠收据治疗,他说,三个多星期。快速增殖疾病患者,如急性白血病,要等待很长时间。Neelapu估计10 - 15%的人提到CAR-T治疗死亡或太不适风险的治疗时间是准备好了。

CAR-T治疗的复杂性意味着治疗可以成本高达350000美元,和美国中心能够提供相对较少——米歇尔Sadelain情形下,一个免疫学家纪念斯隆凯特林癌症中心在纽约市,他开创了第一批CAR-T研究,发现令人失望。“很遗憾,”他说。

研究人员正在寻找方法让CAR-T疗法可以访问更多的人。一种可能性是离开制定治疗从一个人自身的细胞,而不是工程师T细胞健康的捐赠者。同种异体的方法也可以应用于元素以外的免疫系统的T细胞,如自然杀伤(NK)细胞。然而,使用供者细胞充满了排斥的问题,导致一些说答案而不是在于简化现有自体CAR-T制造和自动化。

现成的承诺

同种异体CAR-T疗法的支持者看到许多好处。处理细胞而不是一个几十人一次可以降低制造成本,并允许医院在冰上保持基因工程细胞,可以快速地为需要帮助的人。“这更像是一个药比自体的细胞过程,“Grupp说。这种现成的方法CAR-T疗法可以允许提供的医院没有能力从人们的血液中提取的T细胞。这一过程,称为leukapheresis,通常是骨髓移植中心的保护。

利用健康的捐助者的T细胞可以受益的人自己的T细胞是有缺陷的,由于抑制癌症或化疗。“CAR-T后复发的主要原因之一是因为患者T细胞功能失调的leukapheresis时,“Neelapu说。同种异体的方法甚至可能导致治疗力度,涉及汽车T细胞工程记住多个目标(见“细胞疗法的新路径”)。这是更难以实现,但需要重新开始的风险如果一批T细胞失败时可能更容易接受一个人的生存不依赖自己的细胞迅速恢复。“宽容失败的制造业在同种异体世界较高,“Grupp说。

然而,现成的CAR-T疗法并非没有挑战。一个问题是,供者T细胞可以识别人的身体接受的治疗作为外交和攻击,导致移植物抗宿主病(GVHD),可以是致命的。第二个主要问题是,外国T细胞可能被淘汰的人的免疫系统攻击癌症之前。Grupp的经验,同种异体细胞”几乎是普遍在三到四个星期”,他说。相比之下,呜咽发现自体T细胞输注后两年或两年以上的人。

提高持久力的现成的汽车T细胞,生物技术公司隐性基因疗法在南旧金山,加州,转基因汽车T细胞去除蛋白质被称为CD52从他们的表面。抗体帮助破坏细胞的表面蛋白然后给人,耗尽自己的白血细胞,否则杀死工程汽车T细胞。并防止GVHD, t细胞受体的基因工程细胞可以更改,阻止他们攻击人的细胞。

今年5月,隐性基因研究报告鼓励汽车第一阶段试验的同种异体T细胞在22人与弥漫型大b细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤(见go.nature.com/2fssusw)。肿瘤萎缩在大多数人,大约40%的志愿者一个完整的治疗反应。“总体响应率与我们所看到的有点在同一个球场与自体CAR-T产品,“Neelapu说的审判。汽车T细胞数量的扩大,在前2周达到高峰,并持续8周,他补充道。此外,还没有迹象表明移植物抗宿主病或神经毒性。“Safety-wise,看起来比目前FDA批准的产品,”他说。细胞因子释放综合征——普遍观察到的副作用CAR-T治疗T细胞的增殖分泌有助改善炎症细胞因子-物损伤你的心脏被三分之一的人经验丰富,但是是可逆的。

它可能是解决癌症除了淋巴瘤,特别是固体肿瘤,需要持久力测量几个月而不是几周,甚至几年。然而,同种异体细胞的另一个特点是,他们可以在批量创建,它允许重复剂量如果他们的影响开始减弱。“固体肿瘤的大部分数据显示汽车T细胞耗尽一个注射后,“安德烈Choulika说,首席执行官和创始人Cellectis在巴黎,从隐性基因许可证的一些技术。“Redosing是同种异体CAR-T概念的一部分。”Sadelain指出,尽管有很好的理由对同种异体的方法,希望他们还没有在诊所进行验证。

主场优势

当呜咽开始使用汽车T细胞几乎十年前,创建它们所需的两个技术人员操纵细胞在一个密封的容器中。”在这一点上它看起来像同种异体的答案,”他回忆说。但是,在他看来,制造工艺的进步使自体CAR-T治疗一个可行的长期选择违约。

今天的关闭制造系统不要求严格的清洁要求,因为越来越多的T细胞的过程变得更加自动化,它需要较少的技术员输入。这种自动化正在加速生产的汽车T细胞——诺华正试图减少制造时间两天。“这些过程都是拼凑起来的学术调查人员是安全可靠的,”Sadelain说。“我们还没有看到工业化的影响。”软件,自动化生产所需的丰富的文档的每个人也是新兴的细胞。

这些发展也应该降低成本。“我会很吃惊,如果自体疗法销售超过100000美元到150000美元治疗5年的时间,”Mark Lowdell说细胞immunotherapist伦敦大学学院。虽然没有保证的成本将会下降,也不确定同种异体CAR-T会带来巨额储蓄。

平移肿瘤学家布鲁斯·莱文在宾夕法尼亚大学,认为成本的现成的车T细胞可能会低于自体版本——但不是程度,一些公司,研究人员说。在去年的一个分析4CAR-T生产成本的治疗,他发现耗材由“绝大多数产品成本”。隐性基因的现成的方法需要提供基因的病毒载体,这是一个更昂贵的部分过程。多基因编辑绕过排斥问题也需要重复治疗增加了总成本。最后,同种异体CAR-T是否便宜可能取决于细胞的数量,可以在单个批处理。“如果你正在每运行五或十个产品,你可能没有保存任何钱。如果你100,说:“你可能是呜咽。在早期迹象,Choulika说Cellectis已经可以生产100剂现成的车从每个供者T细胞。

研究人员依然在争论相对安全的同种异体和自体T细胞。现成的方法的一些批评人士认为要求削弱一个人的免疫系统使他们容易受到病毒。呜咽担心重复剂量可能最终导致了人的免疫系统反应对汽车本身。与此同时,其他研究人员表明,自体T细胞,这在多年来,可能会对人的免疫系统。“一旦他们摧毁肿瘤细胞,他们将开始攻击正常B细胞,”Lowdell说。收件人可能成为终身免疫缺损,需要抗体替代疗法。

另一种方式

争论继续的同时,另一种形式的细胞疗法是引来了越来越多的关注。它有许多的好处,同种异体CAR-T,但用更少的缺点。而不是管理T细胞形成适应性免疫系统的一部分,NK细胞。

NK细胞配有受体表面寻找危险或压力的迹象可能表明肿瘤或感染病毒的细胞。当他们发现这样的一个细胞,NK细胞可以直接攻击它,叫T细胞网站的帮助。至关重要的是,捐助者NK细胞不能导致移植物抗宿主病,因为他们不表达t细胞受体-删除需要昂贵的免疫抑制。

凯蒂Rezvani, MD安德森癌症中心的肿瘤学家,今年早些时候的一次审判中NK细胞从脐带血收集与汽车工程,允许他们目标CD19蛋白上发现一些肿瘤细胞5。NK细胞也表达IL-15, NK细胞的细胞因子,鼓励核扩散和持久性。结果车NK细胞然后给11人与复发或难治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

八人的回应在一个月内治疗。在随访大约14个月后,7人完全缓解,1部分的改进。

first-in-human审判,Rezvani说她担心潜在的毒性影响,特别是因为插入的基因编码IL-15是一种新方法。但是志愿者没有经历细胞因子释放综合征或神经毒性。体内的细胞也仍然至少12个月——这许多在这个领域没有预期的正常细胞分散后迅速做他们的工作。“之前我看到凯蒂Rezvani在MD安德森的具体工作,我真的不相信汽车NK细胞是一件事,“Grupp说。“你需要的细胞增殖在病人的身体得到一个成功的治疗反应,但她已经表明,他们可以这样做。“这项技术仍处于初级阶段——Sadelain指出,只有大约20人充满了汽车到目前为止NK细胞,但它正在迅速扩大。

一些研究人员正在试图让汽车NK细胞更有效。Editas医学制药公司在剑桥,马萨诸塞州,是使用基因编辑技术CRISPR移除对NK细胞受体TGF-β——一些肿瘤产生的信号分子,可以关闭免疫细胞。希望移除受体将使汽车NK细胞更有效tumour-killing机器。这可能意味着他们可以针对固体癌症,到目前为止CAR-T治疗是很难完成的。“Gene-edited NK细胞将在未来的一个关键药物现成的车疗法,尤其是对固体肿瘤”里克·摩根说,高级副总裁Editas医学与沙丘鹤合作疗法在达拉斯,德克萨斯,开发天然杀伤细胞疗法。

Rezvani也正在考虑让汽车NK细胞对固体胶质母细胞瘤等肿瘤。同时,Sadelain一直在探索干细胞是否可以是永久的,标准化的来源或NK T细胞用于肿瘤学。“我们谈论的是潜力发展一个克隆,产生细胞对成千上万的病人”Sadelain说。命运疗法、免疫疗法公司拉霍亚,加州有很多细胞产品来源于干细胞临床试验。

主要方法细胞疗法对癌症还没有出现,但在同种异体T汽车和汽车NK细胞的步伐加快。“三、四年前,我还是很怀疑的同种异体的方法,但我们有数据从凯蒂Rezvani和一些隐性基因数据,”莱文说。“它看起来有前途。“自体的细胞是否放弃完全支持理论上更具成本效益的现成的方法,还是方法成为景观的一部分治疗,仍有待观察。最后,它可能并不重要。“病人和纳税人不在乎如果自体或同种异体,“呜咽说。“只要它。”