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2003年是新出现的传染病的不祥之年。在香港和荷兰，两种致命的流感病毒株已经从鸟类传播到人类。一种新的冠状病毒正在世界各地传播，引发了一种神秘的疾病，即众所周知的严重急性呼吸系统综合症(SARS)。许多专家担心他们正在目睹一场全球大流行的开始。

幸运的是，最坏的情况从未发生。但是，禽流感研究的主要权威罗伯特·韦伯斯特(Robert Webster)开始敦促科学家和政策制定者为下一次爆发做好准备，这已经是一次足够惊险的事件了。他的主要建议之一是:开发和储存针对各种病毒病原体的药物1．

药物研究人员没有注意到他的呼吁。在SARS威胁消退后，人们的兴趣消失了——世界为此付出了代价。韦伯斯特现在是田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院的名誉退休成员，他说:“科学界真的应该开发出对抗SARS的通用抗病毒药物。”“那么我们就会为COVID的出现储备一些东西，”COVID是由SARS- cov -2引起的，它是导致SARS的病毒的近亲。

另一次警告出现在2012年，当时由SARS-CoV-2的另一个亲戚引起的中东呼吸综合征(MERS)开始在少数几个国家蔓延。尽管如此，药品货架上基本上还是空空如也——位于马萨诸塞州剑桥市的诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research)院长杰伊•布莱德(Jay Bradner)认为这一事实“令人遗憾”。

“我们真可耻，”他在谈到制药业时说。“我们可以做更充分的准备。”

除了最初用于治疗丙型肝炎和埃博拉的疗法瑞德西韦(remdesivir)取得了一定的成功之外，实际上没有强大的抗病毒药物可以快速测试和部署用于对抗SARS-CoV-2。研究人员哀叹当时没有更多的选择。“我们需要一个武器库，”卡拉·卡特(Kara Carter)说，她是马萨诸塞州波士顿的生物技术公司露点治疗公司(Dewpoint Therapeutics)的发现生物学负责人，同时也是国际抗病毒研究学会(International Society for抗病毒研究)的主席。

建立这种武器库的新举措即将出现。例如，美国国立卫生研究院(NIH)正在计划一项重大项目，开发针对SARS-CoV-2变体和其他有大流行潜力的病毒的治疗方法。一个新的行业支持联盟正在瞄准流感病毒和冠状病毒。还有一些研究小组希望研制出抗病毒药物，以对付有大流行风险的远亲病原体。

这些项目不会从零开始。在过去的一年里，我们看到了一系列以sars - cov -2为中心的药物研发工作。但是，由于制药工业历来只专注于少数几种特定的病毒——主要是艾滋病毒和丙型肝炎——找到对抗已知和想象中的威胁的药物仍然是一项艰巨的任务。

北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家Nat Moorman说:“还有很多工作要做。”但是科学界有什么选择呢?“我们不想再有像2020年那样的一年，”穆尔曼说，“如果我们提前做好工作，我们就不必这样做。”

做好值班准备

瑞德西韦的问世多亏了参与抗病毒药物研发中心(AD3C)研究人员的审慎预见，该中心是美国国家卫生研究院7年前启动的一个由国家卫生研究院支持的项目。它的目标是筛选现有的流感、冠状病毒、α病毒(如基孔肯雅病毒)和黄病毒(登革热和寨卡病毒等背后的病原体)抑制剂的药物库。2017年，AD3C成员在动物模型中展示了瑞德西韦抗冠状病毒的潜力2．大约在同一时间，在非洲两次埃博拉疫情爆发期间进行的试验表明，这种药物对人是安全的。

一名戴着口罩的男子透过窗户向制药实验室望去，旁边是一名穿着个人防护装备的实验室技术人员

实验室技术人员在开罗的Eva制药工厂研究瑞德西韦。图源:路透社Amr Abdallah Dalsh

因此，当COVID-19来袭时，瑞德西韦实际上已经准备就绪。它可能很快就会进入新型冠状病毒的人体测试。在2020年初进行的一项为期三个月的大型安慰剂对照试验中，临床医生证明，这种药物加速了COVID-19住院患者的康复3.．但是瑞德西韦的作用也就到此为止了。一些临床研究未能证实它对患者有任何益处4．而且这种药物价格昂贵，难以制造，必须在医院内静脉注射——在大流行期间，这些都是不受欢迎的特征。

另一种即将获得批准的抗病毒药物可能会解决其中一些问题。Molnupiravir是一种更容易合成的口服药物，已被发现可以缩短有症状的COVID-19患者的感染时间。目前正在进行后期临床试验。

这种药物也是最先被研究的5——大流行前——由AD3C科学家发现，他们还发现了针对阿尔法病毒和黄病毒的有希望的线索。AD3C的领导者、伯明翰阿拉巴马大学的儿科传染病专家理查德•惠特利表示，所有这些候选药物都是假的基因积木，阻碍了病毒忠实复制基因组的能力。在复制过程中，一种叫做聚合酶的病毒酶不是插入正确的RNA碱基，而是被诱骗加入药物的衍生物。然而，人类的聚合酶不会被愚弄，所以只有病毒会受到影响。(类似的药物被用于治疗乙型肝炎、艾滋病毒和其他几种病毒。)

由于病毒一般不善于捕捉基因错误，这些类型的治疗——称为核苷类似物——通常对病毒家族都有效。直接结合酶并阻断其功能的抗病毒药物——也就是说，绝大多数抗病毒药物——通常不具有如此广泛的活性。香港大学新兴传染病研究人员陈福宇(Jasper Fuk-Woo Chan)说，原则上，科学家可以设计出针对多种病毒的药物，方法是针对目标蛋白的最保守区域。但他补充说，“传统上，这一直是‘一种病毒，一种药物’的方法。”

陈冯富珍说，这种理念在制造治疗艾滋病毒或丙型肝炎的新药方面很好地帮助了制药行业。“但事实证明，在迅速应对流行病或大流行方面，这种理念效率低下。”

棘手的目标

在许多方面，现有抗病毒药物的活性有限归结于病毒本身的性质。其他类型的病原体——细菌、真菌、寄生虫——更容易被控制，因为它们的细胞特性为药物活性提供了大量的靶点。想想青霉素，它会阻碍细胞壁的合成。或者唑类抗真菌药物，会破坏细胞膜。

病毒由于其紧凑的基因组和缺乏细胞解剖结构，提供的药物靶点要少得多。再加上高复制率——例如，典型的SARS-CoV-2感染被认为每人每天产生超过100万个病毒粒子6-再加上固有的基因突变，难怪大多数现有的抗病毒药物对COVID-19无效。

病毒的可塑性意味着具有抗疱疹活性的药物不太可能对冠状病毒起作用。因此，纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心的生物工程师兼抗病毒药物研究员亚历杭德罗·查韦斯(Alejandro Chavez)怀疑是否有人能找到一种“基本上能阻断一切的神力抑制剂”。

他说:“我们希望能找到一种抑制剂，如果你足够幸运的话，它能对整个家族起作用。”这将使最好的情况成为泛冠状病毒抑制剂。但更合理的目标可能是开发一种针对冠状病毒子集的药物，比如目前在人类中引起非致命感染的阿尔法冠状病毒，以及一种针对贝塔冠状病毒的不同药物，贝塔冠状病毒是导致SARS、中东呼吸综合征和COVID-19的病毒。

位于比利时比尔斯的强生全球公共健康部门的新发病原体负责人Marnix Van Loock说，一旦病毒谱系被确定，“同样的药物发现原则也适用”。正如他解释的那样，研究人员需要在相关病毒之间保守的基本酶表面找到“可药物口袋”，并可用于设计活性分子。

至少，如果药物是针对病毒本身的话。相反，一些药物研究人员致力于干扰人类的通路，这些通路被大量病毒为自己的目的所征用。杰弗里·格伦(Jeffrey Glenn)就是其中之一，他正在开发一种药物，可以阻止许多病毒用来促进细胞进入和复制的一种脂肪调节酶。加州斯坦福大学医学院的胃肠病学家和分子病毒学家格伦说，通过抑制这种酶，“你剥夺了病毒依赖的宿主功能”。

另一种宿主导向的抗病毒策略来自格伦以前的两位学员——新加坡南洋理工大学的材料科学家赵南俊(Nam-Joon Cho)和首尔成均馆大学的化学工程师约书亚·杰克曼(Joshua Jackman)。他们已经开发出了小肽药物，可以在包膜病毒周围的脂质包裹层上戳洞7．这些脂质来自于人体细胞的膜表面。但由于膜结构的大小和弯曲程度的不同，肽只能穿透包裹病毒的脂质，而不能穿透细胞(参见“阻止病毒的多种方法”)。

图表显示了宿主细胞中简化的病毒生命周期，突出了抗病毒药物可以靶向的阶段。

资料来源:Nik Spencer/自然

Cho将脂质涂层描述为所有包膜病毒的“公约数”，包括黄病毒、甲病毒、冠状病毒、丝状病毒、逆转录病毒等。在所有这些不同的病毒中，没有其他普遍存在的共同特征，这就是为什么他认为针对宿主的抗病毒药物作为大流行防范工具可能有更大的潜力。

人类生物学也提供了比病毒更多的潜在药物靶点。此外，病毒对宿主靶向抗病毒药物产生耐药性的能力较弱。例如，病毒蛋白可能只需要一两个突变就能阻止药物结合，而针对宿主的治疗可能会迫使病毒利用完全不同的细胞过程。

一些科学家担心，篡改人类分子通路可能会导致不必要的副作用——但斯坦福大学病毒学家和传染病专家Shirit Einav认为，这些毒性担忧被夸大了。“我们通过针对宿主功能治疗其他所有疾病，”她说，制药公司设法找到人们可以忍受的分子和剂量方案。那么，抗病毒药物有什么不同呢?此外，她补充说，“治疗急性感染只需要几天的治疗”——不像慢性疾病那样需要几个月或几年——“这也有助于降低毒性”。

准备工作

宿主靶向和直接作用药物的组合可能为抵御未来的病毒威胁提供最好的保险。但无论科学家采取何种策略，专家们一致认为，任何用于预防大流行的药物至少必须在动物模型上进行全面测试，并在健康的人类志愿者身上进行一些试验。南非开普敦大学药物发现和开发中心主任、化学家Kelly Chibale说:“然后，当发生大流行时，我们可以在人群中以最佳剂量范围快速部署它们。”

目标将是在其他类型的快速反应药物(如疫苗或抗体治疗)尚未可用的关键窗口期批准并分发这种药物。

在非典之后，药物开发人员承担了一些前期工作。例如，在辉瑞制药公司位于加州的拉霍亚实验室，科学家们通过设计一种分子来应对2003年的疫情8这种酶抑制了一种与冠状病毒复制不可或缺的蛋白质，这种酶被称为主蛋白酶(M箴)，它将病毒蛋白质的长链切成它们的功能部分。

辉瑞公司SARS项目的负责人、化学家罗布•卡尼亚说，在大约6个月的时间里，“这是一项非常紧张的工作”。但是感染很快就消失了。在2004年最后一例SARS病例被报道后，辉瑞和其他研制SARS药物的公司搁置了他们的项目。这种疗法没有未来的市场。正如曾在制药业工作过的北卡罗来纳大学病毒学家蒂莫西·谢汉(Timothy Sheahan)所指出的:“很难说服一家公司生产一种针对不存在的东西的药物。”

卡尼亚的团队从未有机会完全优化其临床应用的主要候选药物，更不用说在小鼠或人类身上测试这种疗法了。因此，当SARS-CoV-2出现时，基因组分析显示病毒的M箴蛋白质几乎与最初的SARS病原体完全相同，但仍有很多化学微调要做。到那时，这种形式略有不同的药物已经准备好进行人体测试9当时，第一波大流行已经消退，全世界有近100万人死于这种感染。

这种名为PF-07304814的药物于去年9月进入了静脉给药试验。辉瑞药物设计主管夏洛特•阿勒顿(Charlotte Allerton)表示，尽管这项研究本可以进一步推进，但至少辉瑞没有从零开始。尽管其他公司也在努力阻止同样的目标，但辉瑞是唯一一家拥有实验性M箴人类试验中的抑制剂，事实上有两种。除了重新配方的SARS药物外，辉瑞上个月还开始试验一种不同的口服候选药物PF-07321332。

“我很高兴我们能够快速前进，并且我们已经做了前期工作?是的，”阿勒顿说。“我是否希望我们能够更早地推出治疗方案?”绝对。”

警钟

以前没有做过类似调查的公司现在承诺不会再空手而归了。瑞士巴塞尔制药公司罗氏(Roche)传染病全球主管约翰·杨(John Young)说，这次大流行“敲响了警钟”。他说:“下一次爆发只是时间问题，我们需要为整个行业做好准备。”

为此，COVID研发联盟(一个由20多家生命科学公司和风投公司组成的联盟，去年联合起来合作应对SARS-CoV-2)的领导人现在正在启动一个面向冠状病毒和流感病毒的广谱抗病毒药物的副项目。安进公司(Amgen)位于加州千橡市(Thousand Oaks)的研发战略和运营负责人埃利奥特•利维(Elliott Levy)表示，该团队计划将大约25种候选抗病毒药物推进初步人体研究，并建立必要的临床试验基础设施，以便在下一次致命病毒袭击时进行平行试验。

美国政府也有类似的雄心。美国国家卫生研究院主任弗朗西斯·柯林斯说，冠状病毒的抗病毒药物是“首要任务”。但是，他告诉自然在美国，这一举措“当然是为了扩大到其他病毒家族，如果有资金的话”。

此外，科罗娜欧洲加速研发项目也提供了补充，该项目为期五年，耗资7580万欧元(9010万美元)。该项目旨在为当前的COVID-19大流行和未来的冠状病毒疫情寻找药物。摩尔曼和其他北卡罗来纳大学的研究人员还希望通过他们的“快速新兴抗病毒药物开发计划”，从政府、行业赞助商和基金会筹集5亿美元，用于开发广谱、直接作用的抗病毒药物。

与此同时，一些大型制药公司正在加大内部努力。例如，诺华目前正在优化一种泛冠状病毒M箴酶。诺华化学生物学和治疗学主管约翰·塔拉里科(John Tallarico)表示，该公司距离人体临床测试至少还有一年的时间，届时COVID-19可能会得到很好的控制。尽管如此，他表示，诺华致力于推进这一项目。

但是，Levy说，“目前该行业的投资水平与威胁不成正比”——这就是为什么他希望仅从制药公司筹集约10亿美元，用于COVID研发联盟的大流行防范分拆企业。他说，额外的资金也可以来自非营利组织和其他利益相关者。

位于马萨诸塞州剑桥市的武田制药公司(Takeda Pharmaceutical)研发总裁安迪•庞蒂(Andy Plump)是该联盟的领导者之一，他对该项目成功的几率持乐观态度。庞蒂说:“现在，这背后有很多精力，因为SARS-CoV-2是直接的。”但他不希望再次出现像非典和中东呼吸综合症(MERS)之后那样的冷漠。“我们现在需要锁定目标。”