正在进行心脏移植手术

马里兰大学医学中心的外科医生将一颗转基因猪心脏移植到大卫·贝内特体内。资料来源:马里兰大学医学院

上周，美国马里兰州巴尔的摩市首例接受转基因猪心脏移植手术的患者情况良好。移植外科医生希望这一进步将使他们能够为更多的人提供动物器官，但仍存在许多伦理和技术障碍。

纽约市哥伦比亚大学的外科医生和免疫学家梅根·赛克斯(Megan Sykes)说:“我们走了很长一段路才走到这一步，非常令人兴奋的是，我们的研究小组已经准备好进行这种尝试。”“我认为会有很多有趣的东西值得学习。”

几十年来，世界各地的医生和科学家一直在追求将动物器官移植到人体内的目标，即异种移植。

不寻常的机会

上周的手术标志着猪器官第一次被移植到一个有机会存活和康复的人身上。2021年，纽约大学朗格尼健康中心(New York University Langone Health)的外科医生将来自同一种转基因猪的肾脏移植到两个法律上已经死亡、没有明显脑功能的人体内。这些器官没有排异反应，在死亡接受者使用呼吸机的情况下功能正常。

除此之外，迄今为止，大多数研究都是在非人类灵长类动物身上进行的。但研究人员希望1月7日的手术将进一步启动临床异种移植，并帮助推动它通过无数的伦理和监管问题。

“从4个病人身上，我们可以学到很多从40只猴子身上学不到的东西，”波士顿马萨诸塞州总医院的移植外科医生大卫·库珀(David Cooper)说。“现在是时候进入诊所，看看这些心脏和肾脏在患者身上的表现如何了。”

近年来，随着CRISPR-Cas9基因组编辑技术的出现，异种移植取得了重大进展，这使得更容易创造出不太可能被人类免疫系统攻击的猪器官。最新的移植手术是在马里兰大学医学中心(UMMC)进行的，使用了经过十种基因改造的猪器官。

研究人员曾向美国食品和药物管理局(FDA)申请对猪心脏进行临床试验，但被拒绝了。马里兰大学(University of Maryland)外科医生默罕默德·莫希丁(Muhammad Mohiuddin)领导了移植研究团队，他说，该机构担心这些猪来自医疗级别的设施，希望研究人员在将心脏移植到人身上之前，先将这些心脏移植到10只狒狒身上。

但是57岁的大卫·贝内特给了莫希丁的团队一个直接跳到人体移植的机会。贝内特已经接受了近两个月的心脏支持，由于心跳不规则，他无法接受机械心脏泵。他也不能接受人体移植，因为他有不遵守医生治疗指示的历史。考虑到他面临死亡，研究人员获得了FDA的许可，给贝内特移植了一颗猪心脏。

一个外科医生拿着的猪心脏。

用于移植的心脏来自一只经过多种基因改造的猪，其中一些基因可以敲除触发人类免疫系统的基因。资料来源:马里兰大学医学院

手术进行得很顺利，“心脏功能看起来很好，”莫希丁说。他和他的团队将监测贝内特的免疫反应和心脏的表现。他们将继续努力进行对照临床试验，但Mohiuddin说，如果合适的患者出现，他们可能会申请进行更多的紧急手术。

澳大利亚悉尼大学(University of Sydney)退休移植外科医生杰里米·查普曼(Jeremy Chapman)说，如果贝内特的手术成功，更多的团队尝试类似的手术，监管机构和伦理学家将需要定义什么使一个人有资格获得猪器官。他说，等待器官移植很长时间并不足以证明这种高度实验性且可能有风险的手术是合理的。对于其他器官来说尤其如此，比如肾脏;大多数等待肾移植的人可以做透析。

查普曼将这一过程比作使用实验性抗癌药物，这些药物太危险了，不能在有其他选择的人身上进行测试。他说，监管机构和伦理学家将需要决定，让一个人等待人体器官的风险比成功的可能性更大。

“疯狂又激动人心的一周”

目前，猪的供应和监管障碍限制了移植。目前只有一家公司——位于弗吉尼亚州布莱克斯堡的Revivicor，由联合治疗公司所有——拥有合适的设施和临床级猪。

“这是疯狂而激动人心的一周，”Revivicor首席执行官大卫•阿亚雷斯(David Ayares)表示。该公司的猪是在阿拉巴马州伯明翰附近的一个设施中饲养的，但Revivicor正在弗吉尼亚州建造一个更大的设施，希望最终每年能供应数百个器官。

阿亚雷斯20年来一直在改造猪，测试各种基因改造如何限制人类和其他灵长类动物的排异反应。为了制造用于移植的猪心脏，该公司剔除了三种触发人体免疫系统攻击的猪基因，并添加了六种帮助人体接受器官的人类基因。最后一项修改旨在防止心脏对生长激素产生反应，以确保这些400公斤重的动物的器官保持人类大小。

尽管这一组合似乎起了作用，但尚不清楚需要进行多少修改。赛克斯说:“评估每种基因改造都需要更多的科学依据。”他补充说，“我们需要这些信息”，因为这些改造也有可能对人类有害。

Mohiuddin说，因为每次移植到狒狒体内的费用约为50万美元，测试多种组合的费用将高得令人望而却步。库珀和其他人说，异种移植的未来可能包括针对特定器官和受者进行调整。例如，库珀自己的研究发现，在接受猪肾的狒狒身上，生长激素的改变会导致尿液运输出现问题。但他说，他的团队希望很快就能对人进行肾脏移植，如果能得到一只经过适当基因改造的猪的话。

无论发生什么，其他器官用于临床可能还需要一段时间。肝脏移植的等待名单缩短了，这使得人们更难接受猪器官移植。虽然需要肺移植的人经常死在等待名单上，但赛克斯说，脆弱的猪肺移植到灵长类动物身上很难，经常被拒绝。

动物模型的局限性

库珀、查普曼和其他人说，重要的是研究人类而不是狒狒的移植。查普曼说，物种之间的差异“阻止了我们进一步利用这个模型来预测临床结果”。

非人类灵长类动物往往具有人类没有的抗体，这些抗体会攻击猪器官上的蛋白质，因此，为了使这些器官适合狒狒，而不是人类，人们做了大量工作。

此外，研究人员还需要能够研究猪心脏的生理机能——例如，猪心脏的跳动速度是否与人类心脏相同——以及病人对移植的反应是否与健康的狒狒相同。

其他几家公司正在用不同的基因修饰改造猪，用于实体器官移植，尽管还没有一家像联合治疗公司(United Therapeutics)那样拥有医疗级别的设施。位于马萨诸塞州剑桥市的eGenesis公司正在培育一种无法将所有猪基因组中存在的逆转录病毒传递给下一代的猪。新西兰奥克兰的NZeno正在培育小型猪，它们的肾脏在没有生长激素修饰的情况下保持人类肾脏大小。查普曼怀疑，还有更多的组织正在对猪进行基因改造以供移植，但尚未披露商业敏感信息。

阿亚雷斯和联合治疗公司拒绝透露每头猪的生产成本，尽管他们承认这些动物很贵。但随着越来越多的公司加入这个游戏，库珀预计成本将会下降，FDA和其他监管机构将放松对清洁设施的一些要求。来自猪器官的病原体感染似乎还不是问题，尽管贝内特和任何未来的接受者都需要进行监测。