扫描电子显微照片显示艰难梭状芽胞杆菌

细菌Clostridioides固执的会引起严重的肠道感染。资料来源:D. Phillips/SPL

当梅洛迪·史密斯(Melody Smith)开始在纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)从事血液学和肿瘤学研究时，她没有想到自己很快就能编写自己的代码，与计算生物学家合作，分析粪便样本，以了解肠道的微生物组成(或微生物组)。

现在在加州斯坦福大学，史密斯是越来越多的研究人员之一，他们正在探索体内复杂而多样的微生物种群(被称为微生物群)如何影响人们对癌症治疗的反应。

史密斯说:“在我开始训练之前，我不会考虑太多微生物群。”“但了解这个领域并了解微生物组被证明相关的所有不同疾病真的很有趣，尤其是在肿瘤学领域。”

癌症治疗不再是肿瘤学家的专利。它现在还包括微生物学、人工智能、饮食和营养、基因组学、生物信息学和计算方面的专家。他们的工作揭示了肠道微生物群如何影响治疗的成败。

史密斯进入微生物组世界的旅程反映了该领域的总体发展。这始于她与斯隆·凯特琳癌症中心(Sloan Kettering)医学肿瘤学家马塞尔·范·登·布林克(Marcel van den Brink)合作时，布林克长期以来一直对改善骨髓移植的结果感兴趣。

范登布林克知道，20世纪70年代和80年代进行的研究表明，肠道微生物组会影响接受骨髓移植的人是否患上一种被称为移植物抗宿主病(移植物抗宿主病)的潜在致命疾病，在这种疾病中，被移植的细胞对接受者产生免疫反应。

因此，在2009年，他和他的同事们开始探索肠道微生物组在骨髓移植和其他基于免疫的治疗(包括检查点抑制剂和t细胞疗法)中的作用。

这一探索促使van den Brink将他的实验室从仅有的几个博士后、博士生和技术人员扩大到来自广泛学科的40多名成员，其中包括4名计算生物学家——这一趋势反映在癌症论文作者的跨学科性日益增长(参见“团队科学解决微生物组”)。

团队科学研究微生物群

对于来自世界各地的大量作者的论文来说，科学并不陌生(参见“团队科学”)，但癌症和微生物组的研究之所以如此有趣，是因为这些人所从事的领域的多样性。

团队科学:折线图显示肿瘤学论文中被引用最多的作者的平均数量的增长

来源:Web of Science

一篇论文科学2该报告于2017年首次发表，列出了70位作者，包括临床肿瘤学家、分子肿瘤学家、微生物学家、病理学家、遗传学家和统计学家。

一项研究去年发表在基因组研究3.研究微生物群落特征的计算方法的合著者包括计算机巨头IBM、儿科医生、分子生物学家、计算机科学家、生物工程师和微生物学家。

意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系的计算生物学家Nicola Segata说，分析大量数据的能力是至关重要的，他想说服生命科学专业的学生投资于计算机科学的强大背景。

纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家马塞尔·范登·布林克的实验室就是这种科学多样性的一个缩影。他现在有项目经理、临床数据收集者、医生、湿实验室科学家、计算生物学家，甚至还有一名营养师。

数字游戏

范登布林克热衷于让计算生物学家参与进来，因为研究微生物组需要分析大量的基因组数据。过去，肠道菌群的组成只能通过培养微生物来确定，许多物种无法通过这种方式培养。现在，研究人员可以梳理样本中每个物种的基因组。但这样做需要巨大的计算能力。

意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系的计算生物学家尼古拉·塞加塔说:“在这种情况下，测序将为我们提供数百万次DNA的小读数。”“所以这里的计算部分是试图理解每个样本的数百万和数百万。”

识别生物体的一种方法是将DNA片段与已知物种的基因组进行比较，以寻找匹配。但已知大约有1000种微生物生活在人体肠道中，可能还有更多的微生物有待识别。Segata说，第二种方法是试图将DNA片段拼凑在一起，形成整个基因组，这就像把所有的片段混合在一起后，试图同时解决许多拼图游戏一样。今天的计算能力正在努力跟上这些谜题的所有部分，“所以我们需要计算人员思考智能算法来解决它们”。

例如，芬兰图尔库大学(University of Turku)的数据科学家Leo Lahti说，人工智能和机器学习不仅被用于组装基因组，还被用于了解微生物物种是如何相互作用并影响人类健康的。

他说:“如果你只看微生物物种群落，这是一个方面。”但是，拉赫蒂说，对微生物组的研究现在已经不仅仅是简单地列出存在的物种，而是探索它们彼此之间以及与宿主之间的功能和相互作用，所以这个领域变得更加复杂。

许多机器学习方法可以用来解释这些大量的数据。研究人员面临的挑战是知道使用哪一种。拉赫蒂说:“比任何特定工具更重要的是，要有能力理解不同工具和技术的基本原理，并能够以一种新的方式将它们组合成可重复的工作流程。”挑战是如此之大，以至于需要不止一个研究人员甚至一个团队;数据科学家们现在以一种开放、协作的方式一起工作，这样每个人都可以利用别人开发和学习的东西。

拉赫蒂说:“对我个人来说，最令人兴奋的方面之一是能够加入开放的数据科学社区，并成为所有这些不同机器学习和统计技术的开发、基准测试和评估的一部分。”“这不是在单一工具上单独工作，而是成为社区的一部分。”

塞加塔说，所有这些都意味着该领域急需具有计算科学背景的人。他说:“这些技能是缺乏的，因为我认为那些投身于计算机科学的人，他们可能有其他的想法。”“我们应该尝试更多地吸引计算机科学家，告诉他们，他们可以在生命科学领域产生巨大影响。”塞加塔说，最终，他们的编程技能可以对公共卫生产生直接影响。

拉赫蒂说，这些技能并不一定需要来自数学或统计学的培训——它们可以来自其他使用计算技术的领域，比如物理学、生态学甚至经济学。“你需要这种应用角度，然后你需要一系列不同的技术。”

你吃什么

在探索肠道微生物组和癌症结果之间的交集时，另一种类型的专业知识变得越来越重要，那就是营养。德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的外科肿瘤学家和转化科学家詹妮弗·沃戈(Jennifer Wargo)一直在研究饮食如何影响肠道微生物群和癌症治疗结果。她和她的同事们发现，如果黑色素瘤患者食用高纤维饮食，他们对免疫疗法的反应明显好于食用低纤维饮食1．

她和她的同事们现在正在接受免疫治疗的人群中进行试验，以确定高纤维、生酮或间歇性禁食等饮食是否会增加对治疗产生良好反应的几率。但她渴望更多的研究人员在临床试验和临床前研究中对此进行研究。“我们是否可以找到一种补充剂，可以增强免疫力和免疫治疗反应，甚至可能是疫苗反应，促进整体健康?”

研究人员戴着手套的手拿着培养皿培养，这是粪便微生物移植(FMT)过程的一部分

来自潜在捐赠者肠道的微生物培养，用于粪便微生物群移植。图源:Lewis Houghton/SPL

范登布林克说，在癌症医学研究中，饮食一直是一个令人惊讶的不足领域。当医生为病人进行昂贵的骨髓移植时，“我们基本上把他们当作重症监护病人来对待:我知道每个人的血细胞计数;每一个生命体征;每一种药物以及用药时间。”“说到饮食，很多时候，我会草草写下‘吃了半个三明治’。”

史密斯现在正在建立自己的实验室，她说她在肠道微生物组方面的工作意味着她很快就会把广泛的技能组合在一起。“我肯定希望人们能够在实验台上工作，在动物模型上做实验在体外设置，但也有计算技能的人，”她说。她还没有到招聘专门的计算生物学家的阶段，但她指出，分析基因组测序数据需要这些技能，“所以我一直在努力在我的帖子中寻找具有这方面经验和背景的人”。

这份工作甚至激励她自己去探索编码，以帮助她理解如何分析数据。她说:“我认为许多医学实习生开始意识到，很早就培养计算技能有很多好处。”

粪便的魅力

随着对肠道微生物组对治疗结果影响的更深入了解，人们对如何调整微生物组来改善这些结果产生了兴趣。粪便菌群转移——从健康供体移植粪便微生物——对治疗肠道疾病(如慢性细菌感染)有显著益处Clostridioides固执的，可导致严重腹泻。

史密斯说:“我确实认为，在接受细胞治疗而对细胞治疗没有反应的患者身上，粪便微生物群移植可能有一个潜在的地方。”她补充说，另一种方法是在注入治疗之前对微生物组进行分析，看看是否有办法增加有益细菌的数量。她还对仅仅使用肠道细菌产生的代谢物(包括丁酸盐和其他短链脂肪酸)是否能改善免疫治疗后患者的结果感兴趣。

生物技术部门也有兴趣开发更有针对性的方法来改变肠道微生物群。这为具有表征、理解和改变微生物群所需技能的研究人员提供了行业和资金上的机会。例如，范登布林克参与了一项临床试验，用一种含有多种细菌混合物的药片治疗癌症患者，这种细菌已知对健康有益，如减少炎症。他说，食品行业也对微生物群表现出了兴趣。

沃戈说，考虑到微生物群的个体性质，改变它和改善结果的干预措施可能需要采取个性化的方法。她说:“有些人会有一个很好的微生物群，不需要太多，我们只需要给它喂正确的东西。”“但其他人，特别是癌症患者，可能会有肠道微生物群紊乱的情况，他们要么需要粪便移植，要么需要某种联合体才能让他们回到正确的轨道上。”

尽管人们对肠道微生物组对癌症治疗结果的影响的认识已经存在了几十年，但Wargo说，对于研究领域来说，这是相对早期的，也是令人兴奋的。她说:“我们只触及了这个问题的表面。”“我认为在促进整体健康和微生物组的作用方面有巨大的发现和进步。”