扎拉·帕特尔(Zara Patel)在显示男性患者鼻腔内部的屏幕引导下，将探针插入患者的鼻孔。

鼻科医生扎拉·帕特尔使用内窥镜来观察病人鼻子上的嗅裂。来源:Zara Patel

马克·皮尔奇曼(Marc Pilchman)于2020年3月感染了COVID-19，近一年后，他吃了一盘牛肉面条。现年80岁的皮尔奇曼住在新泽西州，他在一篇报纸文章中发现了这个食谱，作者写道，当他从COVID-19康复后失去嗅觉时，这个食谱对他有帮助。皮尔奇曼立即在网上订购了一长串的食材。

这道菜的辣味灼痛了皮尔奇曼的嘴，但他还是硬把面条吞了下去:他愿意尝试任何可能恢复嗅觉的方法。然而，当谈到这道菜的香气或微妙的味道时，他又经历了自病毒感染以来一直困扰他的那种空虚:“什么都没有，”他说。

嗅觉丧失是COVID-19的常见症状。近一半感染病毒的人注意到他们的嗅觉和味觉(两者密切相关)受到了影响1．嗅觉丧失是常有的事这是该病毒的第一个症状，甚至可能是唯一的症状虽然它的一些变种如Omicron不太常见。

大多数从COVID-19中康复的人发现他们的嗅觉在几周内恢复了。但对其他人来说——根据一项估计，高达7%1-这种损失可能持续数月甚至数年。医生们把这种完全或接近完全丧失嗅觉的情况，如皮尔奇曼所经历的，称为嗅觉丧失，或者在不太极端的情况下，称为嗅觉减退。

伦敦国王学院的鼻科医生克莱尔·霍普金斯说，在新冠肺炎之后，“现在世界上有数百万人仍然有持续的嗅觉丧失”。“就研究资金和医疗保健系统的支持而言，它仍然是一个非常被忽视的领域，就它对人类的影响而言，它被忽视了。”

尽管经常被忽视，但嗅觉对许多日常乐趣和社会关系至关重要。我们被吸引去闻婴儿的头，陶醉于爱人的气味。人与人之间的联系和欢愉通常发生在吃喝的时候;失去嗅觉的人如果不能充分分享这些体验的感官方面，他们可能会退缩并被社会孤立。

皮尔奇曼是一名美食和葡萄酒爱好者，他的朋友曾经鼓励他开一个美食博客，他拼凑出了一种基于甜、咸、苦(通过舌头上的味蕾检测)等基本味觉元素、食物的外观和质地以及他对味道的记忆来欣赏食物的方法。他说:“但我没有感受到真正的、全面的影响和乐趣。”

COVID-19使嗅觉丧失前所未有地成为人们关注的焦点，突出了嗅觉系统独特的再生能力，也突出了更好治疗的必要性。这种病毒为人们了解丧失嗅觉背后的机制提供了见解，并导致一大批患有持久性嗅觉障碍的人可以参加潜在治疗方法的临床试验。如果能在这类人群中取得进展，那些因其他原因而嗅觉受损的人也会受益。

常见的苦恼

西雅图华盛顿大学的鼻科医生阿里亚·贾法里(Aria Jafari)说，尽管在新冠肺炎之前，嗅觉丧失很少受到公众关注，但“事实上，嗅觉丧失是相当普遍的”。总人口中有5%到15%的人，65岁到80岁之间的人中有近一半的人，他们的嗅觉受损2．

贾法里说，嗅觉丧失的治疗方法和恢复的机会都取决于其原因。除了衰老之外，嗅觉丧失最常见的原因之一是慢性鼻窦炎——鼻子和鼻窦的持续炎症，被认为影响着工业化国家约5-12%的人3.．这通常是由于过敏，反复的细菌感染，或良性生长在鼻子称为息肉。

慢性鼻-鼻窦炎的治疗是很发达和有效的。医生可以通过手术切除阻塞鼻腔通道的肿胀组织或息肉，使用口服或局部类固醇来缓解鼻腔炎症，并开出抗生素来清除残留的有害细菌。在过去的几年里，像dupilumab这样的单克隆抗体可以阻断炎症信号分子，用来缓解最难治疗的病例。

纽约哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)的鼻科医生大卫·古迪斯(David Gudis)说:“在过去十年左右的时间里，随着对慢性鼻窦炎的认识和治疗方法的提高，人们对解决嗅觉障碍的兴趣大大增加。”

然而，尽管医生和科学家对嗅觉丧失的关注越来越多，但对大多数类型的嗅觉丧失的治疗方法仍然匮乏。嗅觉丧失可能是帕金森病或阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期症状。这种形式的嗅觉丧失没有治疗方法，这可能涉及到在大脑其他地方造成损伤的相同机制。

研究人员操作一个通过电极和鼻探针连接到另一个人的嗅觉计

嗅觉计评估嗅觉训练的效果。来源:Thomas Hummel

嗅觉丧失也可能是由于接触有毒化学物质、某些药物或鼻子或处理和解释气味信息的大脑区域受伤造成的。有时，嗅觉在受伤后会自行恢复。嗅觉神经是唯一能在受损时自我修复的脑神经，而嗅觉神经元(位于鼻子上部的细胞，可以识别不同的气味分子)在一生中会周期性地自我更新。但是，如果头部受伤完全切断了靠近鼻梁的脆弱位置的嗅觉神经，那么嗅觉丧失可能是永久性的。

呼吸道病毒——如流感病毒和引起普通感冒的鼻病毒、副流感病毒和地方性冠状病毒——已知会引发嗅觉丧失，并在恢复后持续很长时间。哥伦比亚大学欧文医学中心的鼻科医生Jonathan Overdevest说，即使与其他导致嗅觉丧失的原因相比，病毒后嗅觉丧失也“相对缺乏研究和理解”。

缺乏对许多呼吸道病毒的检测，以及对嗅觉丧失寻求治疗的延误，意味着在COVID-19之前，很难将问题追溯到特定的感染。Overdevest说:“因此，这种情况的真实发生率确实被低估了。”SARS-CoV-2似乎比其他病毒更有可能导致持久的嗅觉丧失，Overdevest和他的合作者启动了一项研究，追踪covid后长期嗅觉丧失对人们生活的影响。

训练鼻子

治疗covid后嗅觉丧失的主要方法是嗅觉训练，许多鼻科医生将这一过程比作鼻子的物理治疗。参与者被要求闻一组四种精油，每一种精油深吸15秒，同时集中精力记忆相应的气味。他们在几个月的时间里每天重复两次这个过程。

嗅觉训练的根源在于，人们已经认识到嗅觉是可变的、可改进的。德国德累斯顿技术大学的嗅觉研究员托马斯·哈梅尔(Thomas Hummel)说，例如，从事与嗅觉有关的职业的人——侍酒师、调香师、茶商和厨师——通常都有敏锐的鼻子。哈梅尔在21世纪初进行了一些关于嗅觉过程的初步研究4．

在早期的研究中，Hummel和他的团队为参与者提供了装满浸泡了纯气味的棉球的罐子。2010年代初，加州斯坦福大学(Stanford University)的鼻科医生扎拉·帕特尔(Zara Patel)对缺乏治疗非鼻窦炎患者嗅觉丧失的治疗方案感到沮丧，于是开始使用现成的精油，简化日常临床实践的程序。无论是在哈梅尔的早期研究中，还是在今天的医生中，最常用的四种气味是玫瑰、桉树、柠檬和丁香。帕特尔解释说，每一种气味都代表了不同类别的气味，因此预计会刺激不同的嗅觉神经元。

病毒感染后的高自发恢复率和一些其他形式的嗅觉丧失使得很难确定治疗的有效性。但多项关于嗅觉训练的研究——包括几项随机对照试验——“表明，这对病毒后嗅觉丧失、创伤后嗅觉丧失，甚至可能对衰老有帮助”，Hummel说。

有证据表明，在三个月后换一套不同的四种气味(通常是薄荷、百里香、橘子和茉莉)比坚持使用最初的四种气味更有益2．而且越早开始嗅觉训练，成功的机会就越大。“早期干预是关键，”古迪斯说。“不要等六个月再看情况是否会好转。”

一些医生和科学家最初对嗅觉训练持怀疑态度。但随着证明其疗效的证据越来越多，人们对这种显然低技术含量的治疗方法的接受度也在提高，而COVID-19的出现也大大提振了人们的接受度。由于突然涌入的嗅觉丧失患者几乎没有其他治疗方法，临床医生们接受了这种方法——毕竟这种方法便宜，而且几乎没有副作用的风险。

许多临床医生(包括为本文采访的人)建议对患有covid后嗅觉丧失和嗅觉减退的人进行嗅觉训练，以及感染后可能发生的嗅觉变化(参见“当好气味变坏”)。许多鼻科医生还推荐其他低风险的治疗方法，这些方法在非病毒原因导致失去嗅觉的人身上表现出了有效性。这些辅助治疗包括广泛用于慢性鼻窦炎的类固醇，以及大剂量的ω -3脂肪酸。一项小型试验表明，ω -3脂肪酸可以帮助那些在接受器械穿过鼻子的手术后嗅觉丧失的人恢复5．

当好气味变坏的时候

米歇尔·霍维茨的肖像

米歇尔·霍维茨失去了嗅觉。资料来源:French Horwitz

经过几个月的刻苦训练，米歇尔·霍维茨(Michele Horwitz)已经恢复了辨别几种气味的能力，包括丁香、橘子和茉莉花。当她打开一瓶玫瑰精油时，“我能闻到一股芳香的东西，”她说，但这是一种模糊的印象。这位来自纽约的55岁女子于2021年2月感染COVID-19后失去了嗅觉和味觉。她能辨别出的味道有一个慢慢扩大的清单:柠檬、红辣椒、香蕉、黄瓜和帕玛森奶酪。

然而，这种改善伴随着霍维茨感官的几种扭曲。用热油烹饪大蒜或洋葱的味道使她感到恶心。现在大多数甜食都让她呕吐。许多以前独特的气味现在都有一种令人作呕的气味。她说:“我的除臭剂、洗发水、护发素和肥皂闻起来都一样。”

这种嗅觉的扭曲被称为腮腺炎。一些临床医生认为，在经历过COVID-19的人中，这种情况比其他病毒性疾病更常见。在一项研究中，近三分之二在COVID-19后嗅觉中断的人报告说他们经历了腮腺炎6．它可以与病毒的其他症状同时出现，也可以在患者康复后出现。

人们认为，嗅觉缺失症——以及幻觉症，即对不存在的气味的感知——是由于从损伤中恢复的嗅觉神经元的某种错误连接，或者是对大脑中嗅觉信号的误解引起的。但细节尚不清楚。

对于患有covid后腮腺炎或幻觉症的人，鼻科医生通常建议采用与治疗嗅觉丧失相同的嗅觉训练方案;关于如何具体治疗腮腺炎和幻影症的证据很少。但受COVID-19影响的大量人群可能为改变这一状况提供了机会。加州斯坦福大学的鼻科医生扎拉·帕特尔说:“我们将学习如何治疗这类患者的腮腺炎和幻觉症。”“在过去，这种现象还不够普遍，不足以引起很多研究兴趣。”

矛盾的是，医生们通常认为这些症状是一个人恢复的一个有希望的迹象:它们表明嗅觉系统正在试图自我修复。一项研究发现，嗅觉训练更有可能导致患有腮腺炎的病毒后嗅觉丧失者的改善，而不是那些没有病毒后嗅觉丧失的人7．

但是这些症状对人们来说就像完全失去嗅觉一样痛苦，甚至更痛苦。霍维茨感官的不可预测性让她远离了外出就餐等社交活动，也很难向朋友和同事解释，让她感到孤立和孤独。她说:“这夺走了我生活中很大一部分。”

这些疗法都没有奇迹。皮尔奇曼遵循了几个月的嗅觉训练规程。“我订购了精油，把它们像小士兵一样排成一行，”他说。他还使用了类固醇鼻腔喷雾剂，并仍在服用omega-3补充剂。这两种联合疗法并没有产生任何改善:皮尔奇曼记得，他第一次打开瓶盖时就闻到了丁香精油的味道，这仍然是他唯一能可靠地闻到的气味。

新机遇

由于受COVID-19影响的人数激增，改善嗅觉丧失症治疗的努力得到了极大的推动。更多的关注肯定会带来新的资金，大量的人也为疗法的试验提供了机会。

例如，帕特尔正在对covid后嗅觉丧失的人进行富含血小板的血浆试验(见go.nature.com/3wmtkqd)．这种血液浓缩物来自人体自身的血液，具有抗炎作用，还含有生长因子和其他可能有助于促进组织修复和更新的分子，其中可能包括嗅觉上皮。

研究人员说，目前正在研究的许多治疗方法旨在促进神经元再生和缓解炎症，因此可能适用于导致嗅觉丧失的多种原因。但Jafari说，从细胞和分子水平上更详细地了解嗅觉丧失的机制，也将有利于药物开发。研究人员在研究SARS-CoV-2如何破坏嗅觉上皮中的支持细胞方面取得了长足进展破坏嗅觉神经元．马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经科学家桑迪普·罗伯特·达塔说，下一步是更多地了解这些效应背后的生化机制和信号通路。

这些信息可能来自对covid后嗅觉丧失患者的嗅觉组织活检的研究。“然后我们就可以开始寻找与你实际嗅觉丧失相关的分子或细胞变化，”正在进行此类研究的达塔说。这些调查可以为那些不仅因COVID-19而嗅觉丧失，而且因其他原因而嗅觉丧失的人带来好处。“我们真的不知道其他病毒或其他原因是如何改变你的嗅觉的，”达塔说。“所以，如果有一线希望的话，那就是我们终于开始关注上皮细胞中的所有细胞类型及其相互作用。”

对于皮尔奇曼来说，现在他已经进入了嗅觉丧失的第三个年头，科学进步的缓慢进程可能很难忍受。他说:“我开始觉得，这对我来说是不会发生的。”

但一些研究人员表示，即使是那些长期嗅觉丧失的人，也有理由乐观。霍普金斯说，在极少数情况下，人们会从持续多年的病毒后嗅觉丧失中恢复过来。这表明，如果科学家能够设计出一种方法来激活鼻子的再生能力，他们甚至可以重新唤醒长期休眠的嗅觉。“我们仍然认为这个群体有希望，”她说。