你的大脑嗑了迷幻药

在1964年的一本书中，迷幻体验心理学家蒂莫西·利里、拉尔夫·梅茨纳和理查德·阿尔珀特写道¹迷幻药就像“一把化学钥匙”，“打开心灵，将神经系统从普通的模式和结构中解放出来”。

在20世纪50年代和60年代，许多科学家和精神病学家对致幻剂着迷——包括天然的，如裸盖菇素(来自“神奇蘑菇”)和美斯卡灵(来自某些仙人掌)，以及人造的，如LSD，它于1938年首次合成。他们询问迷幻药如何重塑意识、知觉和认知;这些药物如何动摇人们的自我意识;以及迷幻药是否可以用于治疗精神疾病。

自然展望的一部分:迷幻药

这一代调查人员提供的推测性答案受到他们所拥有的工具的限制。迷幻药干扰神经递质血清素功能的证据很初级，用于探测大脑功能的技术也很粗糙。20世纪70年代，当第一波热情的研究浪潮在反对致幻剂的政治反弹中开始消退时，许多心理学观点仍然与神经生物学机制无关。

研究今天“迷幻药复兴”的研究人员也在努力解决同样的核心问题，但他们有更锋利的工具。特别是，他们可以使用神经成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)。而且，由于志愿者愿意在大脑扫描仪的限制下体验迷幻药的影响，这些药物重新配置人类大脑活动的方式已经被实时观察到。

这些研究表明，致幻剂会导致正常情况下活动紧密耦合的大脑区域变得不那么协调。许多通常只是松散连接的地区开始更多地相互交流。

大多数研究人员同意这一广泛的总结，但在细节上达成共识是困难的。在加州大学旧金山分校研究迷幻药的罗宾·卡哈特-哈里斯(Robin Carhart-Harris)认为，这些药物的作用现在已经“相当清楚”了。但是瑞士巴塞尔大学的精神病学家菲利克斯Müller不太相信:“一切都很不清楚，”他说。

迄今为止，神经影像学研究规模较小，结果也不一致。研究人员希望一项新的数据共享计划将有助于确定哪些发现是可靠的，但还需要不同类型的实验来解决尚未回答的问题。

不同的观点

经典的迷幻药物，如LSD和裸盖菇素，通过在大脑中扩散并激活5-羟色胺受体来破坏神经活动₂受体。一旦受到刺激，这些受体会使神经元更容易兴奋，迷幻药对它们的全面激活会导致神经网络的广泛变化。

有5-HT₂感受器遍布整个大脑，但它们在大脑皮层最为丰富，特别是在负责认知和自我意识的区域。此外,5 -₂感受器在视觉皮层和轴突末端高度表达，这些轴突是皮质神经元发送到大脑其他地方的，比如处理感觉信息的丘脑。这与致幻剂引起知觉扭曲是一致的。

2019年，哥本哈根大学医院的神经科学家帕特里克·费舍尔(Patrick Fisher)使用PET成像显示，在一个人服用相对高剂量的裸盖菇素后，其精神活性代谢物裸盖菇素占据了大脑5-羟色胺的72%₂受体²．他还发现，一次旅行的主观强度与这些感受器被占用的数量密切相关。

研究人员现在希望利用成像技术来帮助确定迷幻药是如何改变大脑处理信息的方式的。在20世纪90年代，PET成像显示，裸盖菇素增加了额叶皮层的脑代谢，但也增加了视觉皮层的代谢。科学家们现在主要使用一种被称为静息态功能磁共振成像的成像形式来解决这个问题。瑞士苏黎世大学的神经科学家卡特琳·普雷勒说:“如果你想对大脑中发生的事情有一个全面的了解，静息态功能磁共振成像是最好的方法。”

大多数功能磁共振成像都需要研究人员观察当人们在积极地做某事时，比如观看带有情感色彩的图像或执行记忆任务时，哪些大脑区域是活跃的。静息状态功能磁共振成像(fMRI)可以记录下一个人安静地躺着沉思几十分钟时大脑的波动血流。

然后，研究人员将大脑扫描图像划分为多个区域，并使用统计学方法寻找两个或多个区域之间血液流动的相关性。当发现相关性时，假设这些大脑区域正在交流，并参与相同的认知过程——它们被称为功能连接。

功能性连接的研究表明，大脑包含各种离散的网络。大多数科学家认为，大脑中大约有七到八个独立的网络，包括一个注意力网络或突出网络，以及其他与视觉、听觉、感觉运动处理和执行控制有关的网络。当一个人放松时，被称为默认模式网络(DMN)的区域集合会被看到活动。

用Leary和同事的话来说，这些网络和它们之间的联系可以被称为¹即大脑的“普通模式和结构”。问题是迷幻药是否能让人摆脱它们。

整合与解体

到目前为止，根据一份评论^3.在今年发表的一项研究中，大约300名志愿者服用了一定剂量的各种致幻剂——最常见的是裸盖菇素或LSD——在17项使用静息态功能磁共振成像的调查中。每项研究都发现，这种药物改变了大脑的连接模式。在许多研究中，研究人员试图确定特定的连接变化，这些变化与自我报告的旅行强度或旅行的某些特定方面(如自我消解感)密切相关。

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学研究致幻剂的博士生马内什·格恩(Manesh Girn)说，这些研究表明，致幻剂导致“网络之间的连接更多，网络内部的连接更少”。换句话说，通常具有强大功能连接的大脑区域——以及在一个功能相当有限的网络中运行的区域——变得连接较少，这表明药物破坏了这些网络的正常输出。大脑中那些活动通常只有弱相关性的区域变得更加紧密。大多数研究结果都与服用迷幻药后大脑的感觉区域对整体大脑活动的影响更大一致。

研究人员现在正在使用这些神经成像数据来开发关于迷幻药如何改变大脑处理信息方式的描述性理论。2014年，卡哈特-哈里斯提出了致幻剂使大脑更熵的观点⁴．根据物理学这一基本指标——量化一个系统的不可预测性或复杂性——他提出迷幻药会使大脑变得不那么有序。

此后，卡哈特-哈里斯发表了多篇论文，研究通过功能磁共振成像、脑电图(EEG)和其他方法获得的大脑信号，并使用数学分析来研究它们的复杂性。他说:“服用迷幻药后，信号的复杂性确实会增加，而且它与主观体验的强度密切相关。”

Carhart-Harris论文的另一个观点⁴认为迷幻药通过削弱DMN内的联系来溶解一个人的自我意识，这一想法得到了远远超出研究社区的关注。

这两种假设都很有影响力，但也有批评者。例如，普雷勒对DMN的作用表示怀疑。她说:“我们不知道默认模式网络的贡献有多大，因为还有其他10个大脑网络也被改变了。”

同样，一些研究人员认为熵太非特异性了。费雪对用了多少种不同的方法来评估它感到困扰。“你有八篇不同的论文在讨论熵，”他说，“但没有人知道它们是否传达了相同的信息。”

普雷勒关注的是熵测量如何与特定的神经机制相关。“我们真的不明白它们告诉我们的生物学知识。”

2019年，卡哈特-哈里斯将熵脑的想法纳入了一个更宏大的迷幻药行为理论，称为REBUS模型和无政府大脑⁵(REBUS代表“迷幻药下的放松信念”)。该模型建立在先前的全脑功能理论的基础上，该理论将大脑概念化为一台预测机器，不断形成它期望感知世界的模型，然后测试传入的感官数据是否证实这些模型。REBUS模型提出，致幻剂削弱了一个人原有的信念对他们对世界和自己的看法的约束。这意味着，在迷幻药的影响下，感官输入和回忆更容易影响大脑和意识体验。

今年，Girn发表了一篇对现有功能磁共振成像数据的分析，支持该模型。他发现LSD和裸盖菇素会压缩感觉网络和联想网络之间通常的连接层次⁶．“这些感官区域——以及它们对外部世界的纯粹、具体的处理——与我们的抽象思维和信念相关的过程越来越少地分离开来，”Girn说。“它并没有完全验证REBUS模型，但它是一致的。”

对于普雷勒来说，这种不确定的结果是个问题。她说:“很难真正测试REBUS模型，因为它的预测有些不具体。”相反，她的工作集中在由Franz Vollenweider开发的模型上，Franz Vollenweider是苏黎世大学的神经科学家，他将她引入了迷幻药研究领域。普雷勒说:“这更像是一个根植于大脑解剖和大脑功能的模型。”从研究Vollenweider在上世纪90年代开始的人类和动物模型开始，他提出了丘脑门控模型。

丘脑是大脑的一个区域，负责处理和过滤通往皮层的感觉信息。这种过滤或门控是由皮层通过表达5-HT的轴突来调节的₂受体。致幻剂似乎干扰了丘脑的过滤操作，导致更多的感觉信号到达皮层。这被认为是致幻剂心理影响的核心。“使用功能磁共振成像，我们观察了功能和有效的连接，以测试大脑中发生了什么，”普雷勒说，丘脑门控模型“与我们所看到的非常吻合。”

Preller承认，门控模型和REBUS都专注于感官数据，对整个大脑功能产生更大的影响，并承认它们并不相互排斥。

除了这些理论，马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯医学院的认知神经科学家马诺基·多斯(Manoj Doss)说，功能磁共振成像(fMRI)的发现表明了闭孔的核心作用⁷这是一个富含5-HT的皮质下小区域₂受体。像丘脑一样，脑闭孔与大脑皮层形成一个环路。

下一个什么?

静息态功能磁共振成像研究经常得出相互矛盾的结论，因此很难知道哪种理论能最好地解释致幻剂的作用。这种不确定性促使费雪协调了一项系统的综述^3.他们担心这些研究的样本量太小。它还强调了许多方法上的差异，包括使用的药物剂量，如何处理扫描数据，以及使用什么方法进行数据分析。费舍尔说:“对于许多这样的决策点，并没有明确的正确或错误答案。”但他认为，更标准化的方法将提高数据的可靠性。

他的评论提出了几个建议，比如总是让研究参与者闭上眼睛，以尽量减少感官输入的可变性。但让研究人员这么做可能很困难。多斯说:“如果你让人们闭上眼睛，他们就会在安慰剂条件下睡着。”“然后你就把这种情况与人们完全清醒的情况进行比较，因为你吃了迷幻药就无法入睡。”

费希尔的评论表明，联合这一领域的努力越来越大。值得注意的是，格恩是一个新的数据共享项目的联合领导者，该项目将允许调查人员分析彼此的结果。“每个人都有自己的小数据集，”格恩说。“如果你把它们都放在一起呢?”

格恩说，其中一个目标是检查迷幻药的作用模型，并让研究人员共同决定哪些具体的功能连接变化将为每个模型提供支持。下一步是查看是否在多个数据集中检测到这样的变化。

但许多研究人员怀疑，重新分析现有数据能否提供理解致幻剂所需的全部见解。Müller和多斯说，致幻剂的效果应该与其他精神活性物质进行比较。多斯说，甚至咖啡因也会增加大脑熵的测量，这对熵的增加是迷幻状态的直接指标的观点提出了质疑。

更多信息来自《自然展望》

今年，Müller发表了一项关于LSD和两种不是经典致幻剂的强效精神活性药物的研究:MDMA(通常被称为摇头丸)和安非他命。LSD增加了丘脑和感觉皮质之间的功能连接，这与丘脑门控模型是一致的。但MDMA和安非他明也有这种作用，这表明这种作用并不是迷幻药所特有的⁸．LSD的突出之处在于其他方面:它增加了注意力-突出网络和大脑其他部分之间的连通性。

多斯还想知道静息状态fMRI是否已经变得过于主导。他希望研究人员不要让人们的思想在扫描仪中自由运转，而是对认知、记忆和知觉进行特定的测试，以观察伴随这些过程改变的大脑活动的变化。他指出，Vollenweider领导的一项研究使用功能磁共振成像(fMRI)来评估当人们看到带有恐惧表情的面孔时，杏仁核(大脑中处理情绪的区域)的反应⁹．LSD抑制了这种反应。“我们应该限制认知，”多斯说，“并试图找到这些更小的机制。”

研究人员还需要面对迷幻体验的多样性。这些变化，在旅行之间和旅行内部，从崇高到恐怖，从深刻到轻浮，从内省到对宇宙的无限惊叹。“在一次旅行中，你可以去天堂也可以去地狱，”卡哈特-哈里斯说。

他很快就会使用神经成像技术来检查迷幻的基本状态，以观察与挣扎状态和极乐状态相关的连通性变化。他说:“假设它们会有完全不同的动态特征。”

另一个正在展开的趋势是，利用神经成像技术不仅了解致幻剂的急性效应，还了解可能构成致幻剂拟议药用效果基础的长期效应。这类研究已经开始，暗示了功能连通性的变化可能与抗抑郁作用有关例如。

不过，就目前而言，这些小型研究及其不确定的、经常引起争议的结果再次引发了很多争论。普雷勒欢迎呼吁进行更大规模、更严格的研究，并让更多研究人员参与进来。“这是一个成熟领域的标志，”她说。“最终，我们会成功的。”