治疗慢性疼痛的迷幻药

每天，詹姆斯·克洛斯都会遇到那些饱受慢性疼痛折磨的人。作为一名疼痛物理治疗师和伦敦帝国理工学院的研究员，克洛斯试图帮助那些已经用尽了专家们提供的每一种治疗方法的人，他看到了他们在身体上、情感上和社交上重获正常生活的绝望。

在大西洋彼岸，加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的疼痛医学和康复医生乔尔·卡斯特拉诺斯(Joel Castellanos)向他的病人询问他们的疼痛以及疼痛是如何影响他们的生活的。他听到了他们持续的疼痛如何剥夺了他们工作、社交和锻炼的能力。

《自然展望》的一部分:迷幻药

在寻找新的治疗方案时，这两位疼痛治疗专家发现自己处于研究的前沿，他们正在探索改变思维的迷幻药物是否能提供传统止痛药无法提供的缓解。Castellanos说，迷幻药与心理治疗相结合可能会“改变我们体验疼痛的方式”。

目前还没有太多的临床证据——只是在少数慢性疼痛情况下的少量发现暗示了迷幻药一次可以缓解持续数周或数月的疼痛的可能性。但是，一系列将致幻剂用于治疗慢性疼痛的试点试验开始帮助这个想法获得关注。这些试验可以提供证据，要么确定迷幻药是一种缓解疼痛的治疗方法，要么将其排除在外。

这些试验建立在大量调查和案例研究的基础上，这些调查和案例研究报告了集束性头痛、纤维肌痛和幻肢痛的严重程度的显著降低。研究人员还依靠初步证据表明，迷幻药可以缓解经常伴随慢性疼痛的抑郁，以及几十年前的报告，称迷幻药在治疗癌症疼痛方面的效果优于阿片类药物。伯明翰阿拉巴马大学的临床心理学家彼得·亨德里克斯说:“越来越多的人认识到，迷幻药可能有助于治疗慢性疼痛。”

尽管不可否认需要更好的缓解疼痛，但许多疼痛研究人员——包括克洛斯、卡斯特利亚诺斯和亨德里克斯——都在敦促人们谨慎行事。目前仍缺乏明确的证据表明迷幻药疗法可以缓解疼痛——事实上，迷幻药有时会加重一些人的疼痛。此外，患有慢性疼痛的人特别容易受到希望和宣传的影响。卡斯特利亚诺斯说:“潜力真的很大。“但我们必须做这项工作。”

缓解机制

对于“经典”迷幻药物，如裸盖菇素和LSD，如何缓解慢性疼痛，有几种看似合理的生物学机制。这些强效药物结合5-羟色胺₂受体，它是中枢疼痛反应的组成部分在慢性疼痛中会出错。

对小鼠的研究表明，通过激活5-羟色胺₂受体，经典的迷幻药，可以抑制炎症，这是慢性疼痛的关键驱动因素，并上调与突触可塑性有关的基因-大脑加强，放松和重组其连接的能力，在这种情况下，可以重新调整疼痛网络。在人脑成像研究中，致幻剂似乎可以重置因慢性疼痛而紊乱或因头痛疾病而过度活跃的大脑回路¹．

澳大利亚墨尔本莫纳什大学(Monash University)研究疼痛的神经科学家伯纳黛特·菲茨吉本(Bernadette Fitzgibbon)说:“我们越来越接近于了解致幻剂与慢性疼痛有关的基本原理。”但是研究人员要想把5 -羟色胺类致幻剂的药理学与它们对与疼痛有关的大脑网络的明显快速和变异性的影响联系起来，还有很长的路要走。而且他们还不能证明这些药物是否是有效的止痛药。

然而，一些小的临床试验建立在一些轶事证据的基础上，这些证据表明，致幻剂可以缓解剧烈的丛集性头痛，而传统药物对这种头痛几乎没有缓解作用。据说这种影响会持续数月，甚至数年。有趣的是，这些研究的参与者报告说，即使是在低剂量下也能缓解疼痛，而且没有改变思维的经历，而这种经历是迷幻辅助疗法可能减弱的基础抑郁症和创伤后应激障碍．

对10名偏头痛患者进行了双盲、安慰剂对照试验，这是同类研究中的第一次，结果首次表明，坊间传闻可能经得起临床检验。这项研究²由康涅狄格州纽黑文耶鲁大学神经学家Emmanuelle Schindler领导的一项研究发现，单次低剂量的裸盖菇素——小到不会引起旅行——在两周的时间里，人们经历偏头痛的天数减少了一半。辛德勒说:“头痛药物中没有任何东西能真正做到这一点。”

但单次迷幻药治疗后的长期缓解并不常见，大多数人倾向于报告多次服用更大的缓解，Schindler说。她正在进行一项偏头痛的后续试验，比较两种剂量的裸盖菇素和一种剂量的裸盖菇素，以及一项更长、更大的试验，测试裸盖菇素对丛集性头痛的疗效。这项随机试验与瑞士巴塞尔大学医院(University Hospital of Basel)正在进行的一项研究类似，参与者被给予三剂裸盖菇素(或安慰剂)，间隔五天;然后他们在接下来的两个月里监测他们的头痛和生活质量。结果即将到来。

然而，丛集性头痛与偏头痛截然不同，尽管两者都是阵发性疾病，疼痛来来去去。因此，尽管有早期的证据，辛德勒和其他试验研究者一样，强调致幻剂可能对其他类型的慢性疼痛不起作用，或者实际上对所有人都不起作用。

复杂条件下

这一现实并没有阻止研究人员。疼痛有多种形式，慢性疼痛有其独特的特征。但它们也有共性，这可能就是迷幻药缓解疼痛的潜力所在，尽管这还有待检验。慢性疼痛的无情性质也提出了一个挑战，完全不同于发作性头痛。

尽管如此，加州大学圣地亚哥分校目前正在进行的一项试点试验正在测试裸盖菇素治疗幻肢痛的能力。幻肢痛是一种典型的神经性疼痛，卡斯特利亚诺斯说，这是使用迷幻药的一个很好的测试案例。

神经性疼痛是由痛觉神经受损或切断引起的。对于患有幻肢痛的截肢者来说，难以忍受的疼痛似乎是从不复存在的肢体中散发出来的。但是，在一些罕见的情况下，迷幻药与使用视觉错觉的治疗相结合，可以完全消除幻肢疼痛，使截肢者的大脑摆脱疼痛。

在加州大学圣地亚哥分校的随机三盲试验中，30名患有幻肢痛的截肢者将接受两种高剂量的裸盖菇素或一种安慰剂剂量的烟酸，选择它是因为它能提供一些人从裸盖菇素中获得的兴奋感，但不会引起幻觉。心理治疗课程将帮助参与者准备和处理他们的迷幻体验，而脑功能成像将观察治疗后疼痛回路是否重新组织。

据认为，致幻剂可能会破坏静息状态大脑网络之间的联系，这种联系在人们对疼痛的反思或对疼痛再次出现的威胁的关注中变得根深蒂固。卡斯特利亚诺斯说，对于持续疼痛的人来说，他们的身体“每天都在练习体验疼痛”。迷幻药可能会重置这些神经通路。

但研究人员怀疑仅靠致幻剂就能缓解疼痛。慢性疼痛受广泛的认知、情感和社会因素的影响，这些因素在感觉和身体线索之上层层叠加。迷幻药可以让人们暂时摆脱痛苦，从而引发一种变革性的体验，为进一步的治疗创造肥沃的土壤。但它们需要与心理和物理治疗相结合，因为正如菲茨吉本所说，迷幻药只是打开了一扇窗，让心理治疗提供持续的益处。

克洛斯认为，从长远来看，联合疗法可以帮助人们重新构建他们与慢性疾病的关系或感知持续疼痛的方式，从而缓解曾经被认为是永久性的疼痛。

克洛斯补充说，把太多的临床研究集中在使用致幻剂作为止痛剂上，也有可能忽视疼痛的心理方面，比如抑郁和焦虑，它们会加剧疼痛体验。他说:“仅仅从生理角度来看是没有用的，”尤其是当慢性疼痛根植于社会、文化和政治的不平等并因其加剧时。对慢性疼痛的认知、情感和行为反应相互重叠，相互作用，影响着一个人对疼痛的看法，这些不公平现象就会进入这个复杂的网络。因此，需要一种全面的疼痛管理方法，克洛斯说。

对于纤维肌痛来说尤其如此，这是一种集中的疼痛障碍，其特征是全身疼痛和疲劳，当人们避免运动时，情况会恶化。纤维肌痛是一种典型的中枢致敏症，即大脑和脊髓中的神经失火，引起关节、肌肉和肌腱疼痛。抑郁症在纤维肌痛症中比在其他疼痛障碍中更常见，这使其成为迷幻辅助疗法的另一个有趣的测试案例。

亨德里克斯正在着手进行一项可行性研究，以测试裸盖菇素是否能有效治疗纤维肌痛。这不是唯一的研究:由密歇根大学安娜堡分校的慢性疼痛研究员凯文·伯恩克(Kevin Boehnke)领导的一项开放标签临床试验正在进行中，克罗斯(Close)正在伦敦帝国理工学院领导第三项研究。

亨德里克斯的试验从小规模开始，目标是招募30名纤维肌痛患者，并要求他们报告3个月内疼痛严重程度和其他生活质量指标的变化。右美沙芬，一种与裸盖菇素类似的致幻药物，将被用作安慰剂。

与此同时，克洛斯在帝国理工学院的研究将捕捉人们服用裸盖菇素后疼痛经历的第一人称描述，并寻找大脑活动和连通性的变化。亨德里克斯说，很明显，人们对迷幻剂辅助疗法对纤维肌痛患者的作用抱有很大的热情。“但最终，我们必须让数据来说话。”

初步的步骤

即使致幻剂本身不能阻止疼痛信号，研究人员推测——基于有限的证据——这些药物可能仍然有一些潜力，可以缓解抑郁症和药物使用障碍，这些障碍经常伴随并加剧慢性疼痛。亨德里克斯说，如果是这样，“毫无疑问，这将改善慢性疼痛患者的生活质量”。克洛斯补充说:“即使没有缓解疼痛，也有改进的空间。”

多项调查和一项纵向研究^3.在使用非法药物的人群中，终生使用致幻剂与阿片类药物使用障碍的发生率较低有关。一些数据还表明，裸盖菇素和LSD可以帮助治疗尼古丁和酒精成瘾。更重要的是，抑郁症和慢性疼痛之间有相当大的生理和神经重叠。重复的、反刍的想法和灾难性的想法，人们把注意力集中在不好的结果上，这是抑郁症和慢性疼痛的关键方面。炎症是两者之间的另一个联系，它延伸到偏头痛、纤维肌痛、癌症相关疼痛和自身免疫性疾病。

马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的认知神经科学家弗雷德里克·巴雷特说:“这些东西很难分开。”他的脑成像研究发现了长达一个月的变化⁴在大脑中与情绪管理、疼痛调节和疼痛感知有关的两个区域——背外侧前额叶皮层和前扣带皮层——服用一次高剂量的裸盖菇素后。

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巴雷特小心翼翼地避免夸大迷幻药治疗慢性疼痛的潜力;他说，到目前为止，证据还远远不够。但他补充说，正在进行的临床试验正是研究人员在仔细评估潜在的益处和风险时应该对迷幻疗法进行的那种严格测试。接下来的步骤包括在更大规模的试验中确定迷幻药需要多久服用一次，剂量是多少，以及每种慢性疼痛状况需要什么样的支持性护理。

另一个重要的研究目标是了解致幻剂产生如此强大和持久效果的模糊机制，并可能对现有的止痛药产生新的见解。卡斯特拉诺斯说:“我们有可能了解到很多关于慢性疼痛的机制，以及当病人好转或不好转时，大脑和脊髓的中枢需要发生什么。”

Schindler说，即使没有完全阐明潜在的机制，一些患者报告的致幻剂的深远和持久的影响表明，这些药物不仅掩盖了疼痛障碍的症状，而且针对慢性疼痛的根本原因。她补充说，如果头痛失调是可以接受的，缓解慢性疼痛可能并不总是需要完全的迷幻体验，因为低剂量似乎是有效的。

克洛斯说，研究人员可能热衷于验证来自疼痛患者的轶事报告，但他们仍然需要设计严格的研究，并对结果保持诚实。否则，他警告说，如果仓促进行试点试验，风险是“你最终得到的治疗可能会帮助一些人，但我们不知道他们是谁，所以你会让很多人尝试它，但它根本没有帮助。”

为了避免重蹈导致阿片类药物泛滥的覆辙，研究人员正在一步一步地向前推进，每次进行一项小型试验。也许在不久的将来，迷幻药可以帮助一些人摆脱或深入到他们的痛苦中，重新与他们长期分离的身体接触，并最终开始治愈。