充满探索占性在生物学研究

2016年,药理学家苏珊Howlett写研究孕期激素水平如何影响心脏功能,把它一个杂志。

当评论家的评论回来了,两三个问一个意想不到的问题:组织从雄性老鼠在哪里?

因为他们正在研究高激素水平与妊娠有关,Howlett,在哈利法克斯达尔豪斯大学,加拿大,和她的团队使用了只雌性动物。“我真的很惊讶,他们想让我们重复所有男性,”她说。

尽管如此,他们要求,他们的调查结果发表在2017年。正如所料,他们没有发现男性的荷尔蒙孕酮对心脏功能的影响;在女性,影响心肌细胞的活性¹。

Howlett对请求添加男性有复杂的感情。“这是一个大问,这是一个更多的研究。”她补充道,但总的来说真的很重要因素性研究。“我一个大的支持者在雄性和雌性做实验。”

许多科学的守门-授予机构和学术期刊有同样的感觉。过去十年左右的时间,越来越多的投资者和出版商,包括美国国家卫生研究院(NIH)和欧盟一直在问研究人员在他们的工作包括两性细胞和动物模型。

两个主要的催化剂激发这些政策。人们日益认识到性别差异,经常与激素相关资料或性染色体上的基因,会影响对药物和其他治疗的反应。另一个是意识到包括两性可以增加科学研究的严谨性,增强科学追求再现性和开放问题。

研究包括两个性别时,结果可能对健康很重要。例如,性是影响人们对常用药物的反应,包括一些抗生素²,患心血管疾病的风险似乎在降低血压上升女性比男性³。

COVID-19提供了另一种准备为什么应该考虑性的例子。更多的人死于这种疾病⁴,而女性似乎更容易症状称为长COVID的挥之不去的星座⁵。

为什么两性不以同样的方式感到疼痛吗

看着不止一个的巨大的优势性,Sabine Oertelt-Prigione说医生专攻性别奈梅亨医学内梅亨大学医学中心,荷兰,“你可能会发现潜在的途径或解决方案或新问题,否则你不会找到”。

但希望改善再现性和严密性的实现过程缓慢。产生相当大的混乱和争议的政策何时以及如何不同的性别研究设计工作,和一些研究人员认为,“性”是当前定义了二进制和钝。

“科学家的数量接受性学习的重要性正在增加,”珍妮克莱顿说,美国国立卫生研究院办公室主任的女性健康研究(ORWH)位于马里兰州,在评论的电子邮件自然。“然而,有改进的余地。”

减少表示

随着越来越多的女性进入研究领域在二十世纪中期到后期,他们中的一些人开始注意到,许多临床研究忽视了包括两个性别。

女性参与者的缺乏导致了一部分从反应到悲剧:怀孕期间使用镇静剂称为萨力多胺被发现导致先天性畸形。一个结果是,1977年,美国食品和药物管理局(FDA)建议几乎所有怀孕的妇女被排除在早期阶段的临床试验——这些测试治疗的安全性和有效性在健康志愿者。政策旨在保护妇女最终留下的真空药物如何影响他们的信息。

黎明就开始研究人员和资助者,将大部分的人口排除在这些研究或混合的性别分析临床后果。作为回应,1990年,美国国立卫生研究院建立了ORWH,三年后开始要求,女性被包括在临床研究。

然而,在基础科学,性行为是持观望态度,直到最近。十几年前,资助者和出版商开始解决不平衡。2010年,加拿大卫生研究院的研究实现了一个需求将性和性别分析;2013年,欧盟推出类似的指导方针,它加强了在2020年授权。2016年,同年,Howlett的团队被要求添加第二个性工作,美国国立卫生研究院颁布了一项政策呼吁两性纳入研究涉及细胞、组织和动物,在一定程度上作为一种发现信号性影响的临床前研究。

出版社区是推动类似的清晰。在2016年,它发布了性别和性别平等的研究(萨格尔)指导方针,制定如何性别差异在发表的研究报告。个别出版商,包括Springer自然(发布自然),有自己的政策以鼓励研究人员报告结果性,定义为一个集群的生物特征,有时也性别,社会定义。

甚至这一点并不容易。克莱顿的努力了ORWH占“性作为一个生物变量”(SABV)自2012年以来。“我看着她穿过它,每一年,她和其他人,“说Londa Schiebinger,科学史专家在加州的斯坦福大学,一直密切参与这项工作。“只是将性作为生物变量机构,她不得不去这些(NIH)机构和她争论。”

NIH的SABV政策的预期,根据克莱顿,研究人员寻找性或性别差异的影响——或者一个性别研究提供一个清晰的理由。“寻找性别或性别差异的影响,”克莱顿写道,“是一个机会,而不是一个障碍。”

但即使政策推出,一些研究人员认为这是后者。

性的复杂性

性在动物和细胞研究会计并不像听起来那样简单。

描述性别的基础上广泛的指标,如解剖学、省略荷尔蒙的更深层次的复杂性,许多确定的关键人物或潜在的雄性和雌性之间的区别。没有火车的人内分泌学家“可能不知道这些东西”,分子生物学家杰西卡Tollkuhn说在纽约冷泉港实验室。

定义性原油二进制,基于染色体存在,或者在特定的解剖学,可能是太限制。一些物种,如线虫秀丽隐杆线虫,只有性,使精子,使精子和卵子细胞。在一个巨大的各种各样的物种,性是环境,而不是染色体决定的。一生中还有其他物种可以改变性别。将细胞、组织甚至整个生物体为一对类别层的困难在这一背景下。

批评者还认为有一个政策:后勤问题包括两性将需要更多的动物。

自然杂志提高酒吧在性和性别的研究报告

”这一假设,如果你做老鼠研究要考虑男女双方,你要两倍的数字,“艾琳Miguel-Aliaga说,伦敦帝国理工学院遗传学家帮助塑造男女双方授权使用今年早些时候推出了由英国医学研究理事会。可能需要翻倍如果驱动研究性别差异的假设,但对探索性的目的,“你只需要有足够的动物告诉无论你是否发现是有关两性”,她说。

平均而言,样本大小可能需要增加三分之一之多,以满足这一栏⁶。埃文·罗森说,问题的内分泌,糖尿病和新陈代谢波士顿贝斯以色列女执事医疗中心,马萨诸塞州,是“鼠标工作是昂贵的,一个令人沮丧的新立场是美国国立卫生研究院经常要求我们在雌性老鼠做研究,但反对提供足够的资金”。

今年早些时候,他和他的小组出版⁷广阔的人类和小鼠图集的一种叫做白色脂肪组织的脂肪组织,他们遇到了一个有趣的问题:大多数雄性老鼠研究领域中,往往有很多比女性更多的脂肪。相比之下,大多数人类样本是在减肥手术,这有一个压倒性的女性患者人群。当他们开始在阿特拉斯,他们意识到他们的老鼠和人类在相反的方面倾斜,并确保他们从雌性老鼠和人类男性包括组织。最后,罗森说,“我们的确看到精益人之间巨大差异和肥胖的人瘦老鼠和肥胖老鼠,但性失败了比较器”。

Miguel-Aliaga说,即使是这样的“负面”的结果没有差异的。“还好知道无论你学习不显示两性异形或治疗可能导致可能适用于男女,”她指出。做这些研究是“双赢”。

起伏不平的路

这些政策是为了强迫改变,但许多科学家努力遵守他们经常或正确性别纳入研究。在电子邮件发送到自然,克莱顿指出,到2015年,美国国立卫生研究院建立了22年后临床试验要求,少于三分之一的评估结果按性别随机对照试验报告结果或提供一个解释不这么做。2018年的回顾发现,针在很大程度上仍在前面的14年⁸。

当女人都包含在试验时,通常是在比例不符合集团的现实生活中的某些疾病的患病率。在2019年发表的一项研究发现,11疾病类别作者分析了从2014年到2018年,在7妇女不足,包括肝脏和肾脏疾病⁹。

遵守新政策在动物和细胞研究甚至一筹。SABV研究员妮可Woitowich医学社会科学学系的西北大学范伯格医学院的芝加哥,伊利诺斯州,合作撰写了一份报告¹⁰观察性夹杂物在动物实验中改变了2009年和2019年之间。在34个期刊9研究领域,她和她的同事发现,研究包括两性的比例上升。但在八个字段,数据的分析性并没有增加,作者很少解释了遗漏(见“性研究审查”)。

Woitowich指出神经科学。在这个领域的研究显示,包括两性大幅增加,但只有不到一半为每个性别指定数量。这是一个再现性问题。性夹杂物是“伟大”,她说,但是“如果我们不做性分析,我们基本上离开半表上的数据”。

另一组的后续研究做了更细致的观察在同一批次的研究如何处理数据¹¹。只有少数人报告数据按性别、和在那些性分析是不合适的,在70%的情况下甚至两性比较治疗效果或结果是误解。

一个常见的错误是推断性差异的结果是否显著性但不是在另一个内,尽管两种性别没有直接相比。值一组可能有更广泛的比另一组值,例如,仅仅因为个体差异。分别测试组的意义不会显示他们是否不同;他们必须与另一个使用统计检验。

但报告也描述了相反的偏见:消除真正的性影响的风险。这种风险出现时,作者池性别分析不考虑性别因素,它们有时即使是初步计算表明性别差异。

COVID-19再次提供了一个最近的例子,错误的分析如何泥泞的洞察力。2020年的一份报告¹²发现免疫和炎症相关的分子水平的差异与COVID-19男人和女人之间。但是后续的分析¹³莎拉·理查森,科学历史学家在剑桥和哈佛GenderSci实验室主任,马萨诸塞州,和她的同事们指出错误的分析。三个结果,理查森和她的同事们写道,相同性别的差异,而不是在两性之间。例如,在女性,一个信号分子显著不同的水平基线之间的那些条件恶化和那些条件保持稳定,但这种模式并不适用。

原始作者断定结果代表了“性爱”的区别,尽管两种性别没有直接相比。相比之下,理查森和她的同事们做了一个直接比较,发现这两个差异没有显著不同,这表明性别没有作用。他们得出的结论是,社会因素,如性别和种族,而不是性可以构成一些最初的差异归因于性。

一些研究人员认为,这种社会因素应该占在临床试验中。但是这些变量难以测量和合并。的过程性作为一个国家卫生研究院政策优先”性别会被更多的困难,即使最终很难单独性和性别的健康决定因素”,玛德琳佩普说,在瑞士洛桑大学的社会学家。

Schiebinger的团队花了几年发展问卷,解决性别用于临床试验,希望美国国立卫生研究院将包括性别作为一种社会文化变量之一。但它是“等待更好的措施”,她说。

萨格尔指南和出版商的性与性别政策旨在鼓励作者包括男女双方并报告。但期刊的坚持的政策是零星的。2021年非正式评审建议一些期刊编辑继续抵制采用SABV政策,声称他们并不适用于他们的田地¹⁴。

抱怨滞后坚定而缓慢的吸收并不意外,伊丽莎Bliss-Moreau说,加州国家灵长类动物研究中心的心理学家在加州大学戴维斯。“人们并不特别擅长改变,”她说。她还表示,美国国立卫生研究院资助周期的长度已经建立了政策的滞后迎头赶上。“有很多事情投入政策,人们抱怨,10到15年后,他们只是如何做事。”

局部进展

尽管艰难旅程,联邦指导方针,是在1990年代初已导致一些重要的医学发现,或许是一个信号,表明关键启示可以从基础研究在几年内出现。

例如,有性别差异在心脏的电反应几个类的药物,包括抗抑郁药和抗生素。因此,性现在推荐一些药物剂量调整²。

类固醇激素,如雌激素和雄激素被认为是主要演员在许多这样的男人和女人之间的区别。例如,女性代谢普萘洛尔,一个血压药物从一个类称为β-受体阻滞药,比男人更慢¹⁵。研究人员认为,与性有关的类固醇激素作用于肝脏可以起到这些作用。其他因素可能包括体型的大小和构成,如脂肪:肌肉比例,女性往往会更高。

否决的风险也可能男人和女人之间的不同。2021收缩压相关的心血管风险分析显示两性如果数据池而不是适当的分析³。作者发现,当数据集中,风险增加的范围是120 - 129毫米汞柱的收缩压(毫米汞柱)。但性别分析表明,对于女性来说,风险实际上开始爬时收缩压在110毫米汞柱。如果其他研究巩固这些发现,结果将是一个巨大变化计算心血管疾病风险。

研究,凑巧的是,“非常鼓舞和激励的NIH要求应用程序”对健康状况的性别差异,苏珊Cheng说,心脏病在cedars - sinai医疗中心在洛杉矶,加州,和资深作者报告。没有要求专门设计用于寻找性别差异的研究,她说,“我们有很多的想法,但不是一个主题焦点”。他们的发现,男性和女性不同的风险的否决”实际上是一个真正的尤里卡时刻”,Cheng说。”我想,“我们之前没有看到这个怎么样?”。”她结果归因于美国国立卫生研究院的挑战。“他们让这一切发生。”