黑死病在人类基因组上留下了挥之不去的伤疤

当黑死病在14世纪中期席卷北非和欧亚大陆时，它杀死了那里多达一半的人口，重塑了历史，并可能改变了人类进化的进程。

10月19日发表的一项研究自然¹这是由这种细菌引起的黑死病留下的疤痕耶尔森氏鼠疫杆菌,可以在现代人类免疫系统相关基因中找到。在黑死病之后，有四种DNA变异似乎变得更加普遍，并可能有助于生存。

但这些变异提供的保护可能是有代价的:今天，其中两种与自身免疫性疾病的风险增加有关，如克罗恩病和类风湿关节炎。

“这是一项非常创新的工作，”费城宾夕法尼亚大学的人口遗传学家高子悦说。“我们总是想知道是什么力量推动了种群进化。”

持久的影响

黑死病是人类历史上最致命的流行病，遗传学家一直对此很好奇它的起源以及它对人类迁徙和免疫力的影响。“这简直难以想象，”伊利诺伊州芝加哥大学的人类种群遗传学家路易斯·巴雷罗(Luis Barreiro)说。

巴雷罗和他的同事们假设，这样一个戏剧性的事件可能在免疫系统的进化上留下了印记。为了找到答案，他们研究了200多个DNA样本的遗传变异，这些DNA样本是从生活在鼠疫之前、死于鼠疫的人的骨骼或牙齿中分离出来的，或者是一到两代之后的人。

古DNA追溯了黑死病的起源

该团队专注于与免疫相关的基因，并在来自英国和丹麦的样本中发现了四种似乎是在黑死病期间被选择的DNA变异。一种变异影响了一种叫做ERAP2．携带这种变异的人会产生一种全长的RNA分子，这种RNA分子编码ERAP2蛋白;那些缺乏这种RNA的人会制造更短的RNA。

ERAP2蛋白是由吞噬和消化细菌的巨噬细胞产生的。它参与将细菌蛋白质切成碎片，其中一些蛋白质随后显示在巨噬细胞表面，作为向其他免疫细胞发出的信号。巴雷罗说:“这是一种警报系统，表明感染正在发生，它们需要进行攻击。”

巴雷罗和他的合作者推测，拥有全长、功能齐全的ERAP2蛋白可能会提高黑死病期间的免疫保护能力。实验室研究支持了这一观点:表达较长版本ERAP2的巨噬细胞能够保持鼠疫杆菌与表达截断版本的巨噬细胞相比，复制更有效。

但是保护性的ERAP2基因变异也是克罗恩病的一个已知危险因素。巴雷罗和他的同事发现的另一种变异与类风湿关节炎和另一种自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮有关。巴雷罗说，这强调了研究可能选择这些变异的进化压力的相关性:“这些变异在今天也可以影响对免疫相关疾病的敏感性。”

冰山一角?

德国莱比锡马克斯·普朗克进化人类学研究所的古遗传学家约翰内斯·克劳斯(Johannes Krause)研究了黑死病和免疫系统基因之间的联系，他说，该团队的方法是强有力的。他指出，14世纪流行的其他病原体也可能提高了患有这种疾病的人的存活率ERAP2变体。

巴雷罗和他的同事们希望扩展他们的工作，包括更多的样本和更广泛的DNA测序。高说，这可能揭示更多与黑死病相关的基因变异。“我想知道有多少变种被遗漏了，”她说。“这是否意味着他们只发现了冰山一角?”