阿尔茨海默氏症患者大脑的彩色编码PET扫描

参与阿尔茨海默病实验性药物lecanemab临床试验的人的大脑被扫描，以观察治疗是否清除了蛋白质斑块。资料来源:美国能源部/科学图片库

研究人员已经初步看到了III期临床试验的数据一种备受赞誉的实验性阿尔茨海默病药物尽管数据表明它对人们的认知有一定的好处，但科学家们担心它的安全性。

该研究结果于11月29日在加利福尼亚州旧金山举行的阿尔茨海默病临床试验会议上公布，并同时发表在的新英格兰医学杂志1在对近1800名参与者进行的一项为期18个月的研究中，研究人员证实，这种名为lecanemab的单克隆抗体疗法比安慰剂能将认知能力下降的速度减缓27%。这种抗体的开发者——东京的制药公司卫材和马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Biogen——在9月份的一份报告中宣布了这些主要发现新闻稿．

但这一消息披露之际，有媒体报道称，lecanemab可能导致两名试验参与者死亡，这加剧了一场持续的争论，即这种实验性药物的适度益处是否值得随之而来的安全风险。卫材否认lecanemab在一起死亡事件中起了作用，也尚未确定它是否在另一起死亡事件中起了作用。

伦敦大学学院(University College London)专门研究痴呆症的精神病学家罗布·霍华德(Rob Howard)说:“这是一个相当复杂的风险和收益的平衡。”他还担心，如果lecanemab获得监管机构的批准，迫切需要治疗的阿尔茨海默氏症患者及其家人将如何权衡双方。

Eisai在一份报告中说:“所有可用的安全信息都表明lecanemab治疗与整体死亡风险增加无关。声明11月29日。

位于马里兰州巴尔的摩市的约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的内科专家和流行病学家、FDA咨询委员会成员Caleb Alexander说，如果lecanemab和死亡之间的联系被发现，这可能会给美国食品和药物管理局(FDA)在决定如何对lecanemab进行裁决时提出“一个真正的难题”。FDA预计将在1月初就是否给予这种实验药物特别授权做出决定。

收益和风险

研究人员很高兴看到lecanemab试验数据的迅速发表。一些人以前批评另一种治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体:aducanumab的推出。与lecanemab类似，aducanumab旨在清除大脑中的淀粉样蛋白-β团块，许多研究人员认为这种蛋白质是阿尔茨海默病的根本原因。去年，FDA有争议地批准了同样由Biogen开发的aducanumab，基于其对淀粉样蛋白的影响，但没有明确的认知益处证据。

相比之下，lecanemab是第一个在临床试验中被证明可以减缓智力衰退的同类药物。在这项名为Clarity AD的试验中，临床医生对十多个国家的一组早期阿尔茨海默氏症患者进行了治疗。一半的参与者每两周接受一次lecanemab静脉输注，另一半则服用安慰剂。科学家们主要使用一种名为临床痴呆评定箱值(CDR-SB)的指标来评估认知能力，该指标用18分制评估一个人在6个方面的能力，包括记忆力和解决问题的能力。

18个月后，接受lecanemab的参与者在CDR-SB测试中的得分平均比接受安慰剂的参与者高0.45分。研究中使用的其他认知测试也反映了这些结果，治疗组显示淀粉样蛋白和其他疾病生物标志物减少。

然而，一些研究人员质疑这种变化是否大到足以对一个人的症状产生明显的变化。霍华德说，CDR-SB上一个点的变化是具有临床重要性的最小值。

马萨诸塞州贝尔蒙特市麦克林医院老年精神病学研究项目主任布伦特·福里斯特(Brent Forester)帮助进行了lecanemab的临床试验，他说:“这是一个适度的好处。”他关心的是安全问题。在接受lecanemab治疗的患者中，大约20%的人出现了脑部扫描异常，显示出肿胀或出血，尽管接受抗体治疗的患者中只有不到3%的人出现了与这些变化相关的症状。

这种安全性优于aducanumab。在III期临床试验中，40%接受该抗体的人在扫描中显示脑肿胀。但是福瑞斯特仍然担心，因为如果获得批准，lecanemab将被用于处于阿尔茨海默病早期阶段的人，因此没有经历太多的认知衰退。因此，并发症可能会使他们的生活质量恶化。

根据会议报告，在Clarity AD期间，13名服用lecanemab的患者出现了症状性脑出血或中风，而安慰剂组只有2人出现了这种情况。霍华德说，这只占治疗组的1.4%，但“这不是一个微不足道的风险”。

需要进一步调查

媒体报道的两起死亡事件发生在Clarity AD的“开放标签扩展”期间，这是试验正式结束后的一段时间，在此期间，接受安慰剂的参与者可以选择接受实验性治疗。两例死亡都与中风相关的并发症有关。

在一个案例中，由统计在美国，一名使用处方抗凝血剂或血液稀释剂治疗心脏病的参与者死于心脏病发作和四次类似中风的小事件。在另一种情况下，由科学她在服用了一种用于紧急治疗中风的抗凝血药物后，死于脑出血。根据这两家新闻媒体的报道，科学家们认为，lecanemab可能通过清除血管内壁的淀粉样蛋白来削弱这些人大脑中的血管，这是合理的。抗中风药物可能会引发出血。

亚利桑那州凤凰城巴罗神经学研究所的神经学家Marwan Sabbagh在会议上展示数据时表示，由于抗凝血剂和其他因素的影响，很难阐明lecanemab是否与死亡有关。“这些事情还在继续探索中，”他说。他补充说，尽管使用lecanemab脑出血的发生率较低，但使用抗凝血剂脑出血的发生率确实会增加。

印第安纳州印第安纳波利斯的印第安纳大学医学院的神经学家Liana Apostolova说，“老实说，我不会给抗凝血药物患者开单克隆抗体的处方”，她是卫材和Biogen的顾问。

这些死亡事件是否会影响FDA定于1月6日对lecanemab的决定，亚历山大说，“谁都说不准”。根据II期临床试验数据显示lecanemab可以清除大脑中的淀粉样蛋白β， fda将考虑是否应该给予候选药物“加速批准”。批准的条件是，卫材和百健进行后续研究，以确认该药物的临床疗效，Clarity AD应能实现这一要求。

Forester说，如果lecanemab获得批准，“我怀疑会有仔细监测的建议”。