实验室助理在安进生物制药公司校园的实验室工作

安进制药公司的实验室助理，该公司正在测试一种低剂量的抗癌药。来源:Roger Kisby/Redux/eyevine

化疗的目的是摧毁尽可能多的癌细胞，因此药物开发的指导是对高剂量的偏好。癌症药物临床试验的标准方法是增加剂量，直到三分之一的参与者放弃试验。制药商通常选择略低于这一剂量作为默认水平，以招收更多参与者。

这种“最大耐受剂量”的方法现在在美国受到了挑战。美国食品和药物管理局(FDA)下属的肿瘤卓越中心(OCE)的官员在2021年的一份报告中写道，他们越来越担心一些抗癌药物的副作用毒性太大，以至于患者停止服用这些药物新英格兰医学杂志编辑1有时“少即是多”。

在这篇社论发表之前，OCE于2021年早些时候启动了擎天柱项目，该项目鼓励制药公司确定能够平衡耐受性和有效性的抗癌药物剂量。大约在同一时间，作为加速批准肺癌药物sotorasib的一部分，FDA要求制药公司安进(Amgen)以更低的剂量进行额外的临床试验——每天240毫克，而不是960毫克——以使更低的剂量成为默认值。FDA要求在2023年2月前提交关于这项研究结果的报告。

fda还开始引导一些药物开发人员在寻求产品批准时测试多剂量，而不仅仅是最大耐受剂量。

这一策略的改变受到了活动人士的欢迎，其中许多人患有癌症。“我从来没有想过这么快就能取得如此大的成功，”患有转移性乳腺癌的安妮·勒泽(Anne Loeser)说，她领导着倡导组织“正确剂量”(the Right Dose)。Loeser咨询了FDA的用药策略，并将最新的变化归因于她的组织在2021年进行的一项调查。

2021年6月公布调查结果在美国临床肿瘤学会的年会上，Loeser透露，在1200名受访者中，86%的人报告了恶心、疲劳或低血细胞计数等副作用，几乎一半的受访者因此错过了至少一次治疗。调查还发现，超过83%的转移性乳腺癌患者在减少药物剂量后感觉更好。

新兴的癌症疗法在本质上越来越具有针对性。有些药物还被设计用来启动患者自身的免疫系统，以抵抗癌症的扩散。伊利诺斯州芝加哥大学(University of Chicago, Illinois)的医学肿瘤学家马克·拉坦(Mark Ratain)也为FDA提供建议，他说，在这种情况下，药物开发商进行多剂量试验尤其明智。“如果你告诉全世界你有一种非常有针对性的药物，那么最佳剂量就不是最大剂量。”

FDA官员对此表示同意，认为最大剂量模式对新一代疗法没有意义。他们目前正在开发针对肿瘤的指导，指导如何在临床试验中测试多剂量。

Mirat Shah是马里兰州银泉市FDA的肿瘤学家，也是“擎天柱计划”的临床负责人。他说，一旦“擎天柱计划”设想的变化成为常规，修订和降低批准剂量的需要将成为例外，而不是规则，安进公司的sotorasib可能会发生这种情况。Ratain说，来自安进公司的新数据表明，对于大多数患者来说，低剂量的治疗效果与目前批准的高剂量相同，而且副作用更少。

目前，OCE领导人还没有就药物开发人员应该如何测试不同剂量的药物发布任何正式指导，这样做的时间表也不清楚。与此同时，一些已经建立的FDA关于平衡耐受性和有效性的指导方针，其中一些可以追溯到20世纪90年代，可能对制药公司有所帮助。在2022年9月关于Optimus项目的网络研讨会上，来自北卡罗来纳州达勒姆的医疗保健咨询公司Paraxel的发言人指出了这些指导文件，并就如何为FDA新兴的肿瘤药物开发时代做准备为药物开发者提供了建议。

Loeser乐观地认为变化即将到来。她说:“这真正解决了肿瘤患者遭受如此多痛苦的根本原因。”