横纹肌肉瘤细胞被嵌合抗原受体t细胞攻击的彩色扫描电子显微照片

CAR - T细胞(橙色)攻击癌细胞(绿色)。来源:科学之眼/科学图片库

研究人员发现，精心设计的免疫细胞不仅能识别癌细胞，还能逃避肿瘤用来抵御攻击的防御。

今天发表的两项研究科学1，2建立在嵌合抗原受体(CAR)-T癌症疗法的成功基础上，这种疗法使用基因改变的T细胞来寻找肿瘤并标记它们以进行破坏。这些疗法有可能导致长期缓解，但并不是对所有人都有效，迄今为止只对少数癌症有效。

为了增强CAR-T疗法的力量，研究人员进一步改造了细胞，使其包含开关，可以控制细胞何时何地活跃。被攻击的细胞产生一种蛋白质，刺激T细胞，以抵消肿瘤经常释放的免疫抑制信号。

美国国家癌症研究所的系统免疫学家Grégoire Altan-Bonnet说，这两项研究都是t细胞工程的杰作，突出了研究人员想要推动car - t细胞治疗的方向。他说:“我们知道很多部件，现在能够将它们组合在一起进行探索。”“如果我们设计得好，我们真的可以把肿瘤消灭掉。”

工程免疫细胞

T细胞通常在体内巡逻，寻找细胞表面显示的外来蛋白质。例如，这些细胞可能被病毒感染，也可能是产生异常癌症相关蛋白质的肿瘤细胞。一类被称为杀手T细胞的T细胞可以摧毁异常细胞。

CAR-T疗法包括对癌症患者的T细胞进行基因工程改造，使其产生car，这是一种蛋白质，可以识别肿瘤细胞显示的蛋白质。

这种方法已被批准用于治疗一些白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。但研究人员一直在寻求使治疗更安全、更有效的方法，并将其应用于其他疾病。

在其中一项新研究中，马萨诸塞州波士顿大学的合成生物学家Ahmad Khalil和他的同事将一个由11个DNA序列组成的复杂系统连接到CAR - T细胞中。由此产生的遗传回路可以使用已经被批准的药物来开启和关闭，这使得研究人员可以控制被攻击的T细胞何时何地活跃，以及它们产生一种名为IL-2的蛋白质，这种蛋白质可以刺激免疫反应。

由加州大学旧金山分校的合成生物学家Wendell Lim领导的另一组研究人员对CAR - T细胞进行编程，使其仅在工程T细胞遇到癌细胞时才产生IL-2。纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤免疫学家Andrea Schietinger说，研究小组发现，当IL-2的产生通过一种与识别癌细胞的途径分离的途径被激活时，它在对抗胰腺癌小鼠的肿瘤时最有效。这一细节可能有助于形成未来的治疗方法。

坚实的进展

Schietinger说，这两种方法在针对实体肿瘤的CAR-T疗法中都特别有用。实体肿瘤对CAR-T方法提出了特别的挑战，因为工程细胞很难渗透到肿瘤中，而且一旦渗透到肿瘤中，就会被癌细胞用来抑制免疫反应的信号所破坏。“这些工程T细胞克服了这两个障碍，”她说。“它们找到了进入的途径，一旦进入，就能在正确的空间和正确的时间获得信号，从而真正有效地杀死癌细胞。”

宾夕法尼亚州费城儿童医院的癌症免疫学家埃文·韦伯(Evan Weber)说，开启和关闭T细胞的能力也有助于减少一种叫做T细胞衰竭的现象，即T细胞在长时间的刺激后变得不活跃。一些研究发现，给T细胞一个“休息期”可以减少T细胞的衰竭，提高它们对抗肿瘤的整体有效性3.．

Lim计划进一步开发该系统进行临床试验，并对其进行调整，以探索产生其他分子的影响，如IL-2，刺激免疫细胞。韦伯说，越来越多的人认识到，这种被称为细胞因子的分子可能是CAR-T疗法成功的关键。“我们知道我们需要更聪明的方法来利用它们，”他说，“而不仅仅是一直打开受体或分泌细胞因子。”

Khalil希望他和他的同事开发的系统可以用于其他类型的细胞，包括另一种叫做巨噬细胞的免疫细胞，它在穿透实体肿瘤方面比T细胞更好。他在设计基因回路时考虑到了适应性，因此专门研究癌症免疫疗法(或基因疗法或干细胞生物学等领域)的研究人员可以根据自己的需要进行调整。他说:“我希望这能激发很多研究人员的想象力。”