让研究人员震惊的“突破性”减肥药

当苏珊·亚诺夫斯基到达时，酒店的宴会厅里已经挤满了科学家。尽管早到了10分钟，她还是不得不挤到后排为数不多的空座位上。2022年11月，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的“肥胖周”会议上，观众们正在等待一项备受期待的药物试验的结果。

演讲者——丹麦巴格斯夫ærd制药公司诺和诺德的研究人员——并没有让人失望。他们描述了一项针对青少年的有前景的抗肥胖药物的调查细节，而青少年是出了名的抵制此类治疗的群体。研究结果让研究人员大吃一惊:每周注射近16个月，加上一些生活方式的改变，超过三分之一的参与者的体重至少减轻了20%¹．先前的研究^2，3.研究表明，塞莫芦肽对成人的效果也很好。

位于马里兰州贝塞斯达的美国国家糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室的联合主任亚诺夫斯基说，这次报告的结论与会议上的其他报告不同。她说，持续的掌声在房间里回荡，“就像你在看百老汇演出一样”。

在过去的几年里，这种能量已经弥漫在肥胖医学领域。经过几十年的努力，研究人员终于看到了成功的迹象:新一代的抗肥胖药物可以大幅减轻体重，而且没有困扰以前努力的严重副作用。

这些药物出现在一个肥胖指数增长的时代。自1975年以来，世界范围内的肥胖人数增加了两倍;根据世界卫生组织(WHO)的数据，2016年，约40%的成年人被认为超重，13%的成年人患有肥胖症。超重往往会增加患2型糖尿病、心脏病和某些癌症等健康问题的风险。世界卫生组织推荐更健康的饮食和体育锻炼来减少肥胖，但当生活方式改变不够时，药物可能会有所帮助。这种新药模仿了一种叫做肠促素的激素，它能降低血糖并抑制食欲。其中一些已经被批准用于治疗2型糖尿病，并且开始获得用于诱导减肥的批准。

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通过调整生理机能来减轻体重的能力证实了肥胖是一种疾病的观点。在过去，科学家和公众经常认为那些肥胖的人只是缺乏减肥的意志力。但越来越多的证据表明，大多数人的身体都有一个很难改变的自然大小。印第安纳大学布卢明顿分校的化学家Richard DiMarchi说:“身体会保护自己的体重。”

然而，一些研究人员担心，这些药物助长了一些社会对苗条的痴迷。体型并不总是健康的好预兆。加拿大维多利亚大学的心理学家萨拉·纳特专门研究体重耻辱和身体形象，她说:“从体重耻辱的角度来看，我真的不太愿意为一些我认为可能有害的事情感到兴奋。”

研究问题很多，包括谁会对治疗有反应，以及人们是否必须终身服用这些药物——这是获得这些药物的巨大障碍，因为它们也有高昂的价格:每个月的注射费用通常超过1000美元。

尽管如此，肥胖研究人员仍在庆祝这些进展。德国慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官马蒂亚斯(Matthias Tschöp)说，科学家们第一次可以安全地从药物上改变体重。“这确实是‘变革性的突破’。”

激素狩猎

今天成功的种子是在几十年前播种的，当时杰弗里·弗里德曼(Jeffrey Friedman)正在努力找出是哪种基因突变让他实验室里的老鼠吃到变胖。1994年，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家弗里德曼发现，有缺陷的基因编码了瘦素，这是一种由脂肪组织产生的激素，能引起饱腹感⁴．给缺乏瘦素的老鼠补充瘦素可以减少它们的饥饿感和体重。

“这真的彻底改变了我们对肥胖和食欲调节的生物学基础的思考，”亚诺夫斯基说。

随之而来的是对肥胖根源的研究，以及对药物治疗的研究。但这些早期药物只导致轻微的体重减轻和严重的副作用，特别是对心脏。

甚至在瘦素发现之前，研究人员就一直在寻找调节血糖水平的激素，并发现了一种叫做GLP-1(胰高血糖素样肽1)的激素，它似乎对2型糖尿病有相反的效果——GLP-1能促进胰岛素的产生并降低血糖⁵哥本哈根大学的医学生理学家Jens Juul Holst说，这使它成为治疗肥胖的一种有吸引力的方法，他是GLP-1的共同发现和特征。

在21世纪初，美国食品和药物管理局(FDA)开始批准模仿GLP-1的药物作为2型糖尿病的治疗(见“减肥终结者”)。但科学家们注意到，由于GLP-1对大脑中控制食欲的受体和肠道中减缓消化的受体的影响，临床试验的参与者也减轻了体重。随着时间的推移，公司开始试验这些糖尿病药物来减肥。到2010年代中期，其中一种名为利拉鲁肽(liraglutide)的药物能够使体重平均下降约8%，比服用安慰剂的人多5个百分点⁶-临床相关，但并不惊人。

但在2021年初，科学家们被一项三期临床试验惊艳到了²正在研究一种同类型的新药:塞莫芦肽。DiMarchi说，这种分子是利拉鲁肽的改良版，作用于相同的途径，但在体内保持完整和活跃的时间更长。他补充说，它可能还能更好地接触到控制食欲的大脑区域。

每周注射塞莫芦肽的患者在16个月的治疗后体重平均下降了14.9%;服用安慰剂的人平均减少2.4%。在批准治疗糖尿病四年后的2021年，FDA批准了赛莫芦肽用于成人肥胖患者的减肥。

生物学家、亥姆霍兹慕尼黑糖尿病和肥胖研究所所长蒂莫Müller说，从历史上看，通过药理学方法安全地将体重降低10%以上是不可能的。但他补充说，这些新的治疗方法也能改善心血管健康，这与过去的方法相反。

现在可能有一种更有效的药物出现了:替泽肽。Tirzepatide不仅靶向GLP-1受体;它还模仿了另一种参与胰岛素分泌的激素，即葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)。这种由印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司开发的治疗方法于2022年被批准用于2型糖尿病，在最高剂量下，平均体重下降了21%，相比之下，安慰剂的体重下降了3%⁷．

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目前还不清楚为什么同时模仿两种激素比只模仿一种更好。Müller说，tirzepatide可能是GLP-1受体更有效的激活剂，GIP可能有助于使GLP-1的副作用更容易忍受，从而允许更高的剂量。也有可能GIP本身就能减肥。

尽管存在不确定性，但服用噻哌肽后的减重水平接近通常只有通过减肥手术才能达到的水平。这种方法在六个月后可使体重减少30%或更多，并且这种减肥效果会持续一两年。

礼来(Eli Lilly)糖尿病、肥胖和心脏代谢研究及早期临床开发集团副总裁露丝•吉梅诺(Ruth Gimeno)表示:“10年前，如果你告诉我，我们有一种方法可以让我们非常接近(减肥手术)，我会说这是不可能的。”该公司计划申请批准该药物，等待2023年4月结束的第二阶段III期试验结果。

机制的神秘

尽管替泽肽的效果很有希望，但它让研究人员感到困惑。GLP-1如何帮助促进减肥是显而易见的，但GIP的作用令人惊讶。事实上，科学家们一直认为GIP实际上会促进肥胖:GIP受体功能失调的小鼠对肥胖有抵抗力⁸．因此，为了诱导减肥，研究人员认为受体应该被关闭。但替扎肽的作用正好相反。

“我们是第一个提出这个疯狂想法的人，”与诺和诺德合作的Müller说。“我们在这个领域受到了严厉的批评。”

Müller和他的同事——包括DiMarchi和Tschöp——知道GIP刺激胰岛素分泌取决于血糖水平，就像GLP-1一样，Müller说。因此，他们开发了模拟这两种激素的分子。在最初的研究表明，激活GIP和GLP-1受体可以导致体重减轻后，制药公司创造了自己的分子，获得了相同的结果，从而证实了这种方法是有效的。

然而，并不是每个人都改变了他们对GIP的看法。霍尔斯特认为，tirzep肽只是一个超级强大的GLP-1模仿者。

它也可以模仿GIP，“但这对糖尿病和肥胖患者来说并不重要，因为GIP部分实际上没有任何作用，”霍尔斯特说。礼来公司正在对仅针对GIP的药物进行早期临床试验，霍尔斯特说，这将解决持续的争论。

总部位于加州千橡市的生物制药公司安进(Amgen)正在研发一种药物，可以激活GLP-1受体，同时抑制GIP受体。早期临床试验数据显示，这种治疗在12周后使体重减少了15%左右。

其他方法还包括“三联激动剂”，它们模仿GLP-1、GIP和第三种激素胰高血糖素的作用，胰高血糖素也能刺激胰岛素分泌⁹．还有其他与食欲有关的肠道激素，如肽YY，也在研究中。一些研究人员正在研究单克隆抗体bimagrumab，它可以增加肌肉质量，同时减少脂肪。

开放式的问题

研究人员现在面临的一个大问题是，人们是否需要终生服用这些药物来维持体重。一组停止服用塞莫芦肽并停止研究生活方式干预的临床试验参与者在一年后体重恢复了约三分之二¹⁰．

另一个未知数是哪些人会对这些药物产生反应，哪些人不会。现在下结论还为时过早，但这些药物对2型糖尿病患者的减肥效果似乎不如非2型糖尿病患者。Tschöp说，脂肪肝和器官周围有脂肪(被称为内脏脂肪)等疾病也可能影响人们对不同药物的反应。

一些研究人员还担心，在崇尚苗条的社会提供减肥解决方案，这些药物也可能无意中强化超重与健康之间存在争议的联系。一项研究发现，近30%的肥胖者新陈代谢是健康的¹¹．另一项研究表明，其他健康问题往往比体重更能预测一个人的死亡风险¹²纳特说，这表明在判断健康状况时，需要考虑体重以外的因素。

她补充说:“仅仅根据一个人的体重就把他们的健康病理化是非常非常有害的。”

纳特担心人们可能会开始这些治疗——其副作用，如恶心和呕吐，可能会很严重——以逃避体重的耻辱，而不是真正的健康需要。

另一些人则担心这些药物能快速解决问题。俄亥俄州克利夫兰诊所的临床心理学家莱斯利·海因伯格(Leslie Heinberg)专门研究减肥行为健康和身体形象，她说，这是人们对减肥手术的普遍误解。她说:“有些人仍然坚持那些错误的信念，他们会说，‘哦，现在人们可以吃这种药，这是摆脱肥胖的简单方法。’”

尽管如此，还是有大量的需求。尽管这些药物正在进入市场，但并不是每个需要它们的人都能获得。

首先，它们价格昂贵——名为Wegovy的减肥药semaglutide每月的费用约为1300美元——美国的许多保险公司拒绝支付这笔费用，主要是由于对导致肥胖的原因的误解，并将这种治疗视为“虚荣药物”。

位于佛罗里达州坦帕市的倡导组织肥胖行动联盟(OAC)董事会主席Patty Nece说:“人们谈论这些药物中的一些是游戏规则的改变者。”但是，她补充说，“对于个体患者来说，如果他们负担不起或无法获得它，它永远不会改变游戏规则”。

OAC等组织正在推动制药公司提供负担得起的项目。例如，礼来公司有一个Mounjaro的“过渡项目”——治疗2型糖尿病的tirzepatide——在该项目下，前三个月的药物费用仅为25美元。诺和诺德也为Wegovy推出了类似的项目。

无论前期成本如何，一些科学家强调，通过减少与肥胖有关的一系列疾病，解决肥胖问题可以使医疗保健系统节省大量资金。

尽管研究人员仍在研究肥胖的复杂原因组合——包括遗传、环境和行为——但许多人支持生物学在其中起着重要作用的观点。健康饮食和锻炼永远是治疗的一部分，但许多人认为这些药物是一种很有前途的附加药物。一些研究人员认为，由于这些药物是通过生物机制起作用的，它们将帮助人们了解一个人的体重往往是无法通过改变生活方式来控制的。“tirzeepatide非常清楚地表明，这与意志力无关，”Gimeno说。