手和molnupiravir盒子的特写。

基因组分析将抗病毒药物molnupiravir与SARS-CoV-2的高度突变谱系联系起来。图片来源:齐亚德·艾哈迈德/NurPhoto/Getty

一种广泛用于治疗COVID-19的药物可能会刺激新的SARS-CoV-2变体的进化。

这种药叫molnupiravir它的工作原理是向病毒基因组中引入一系列突变;这有助于清除感染。但是一项研究1对1300多万条SARS-CoV-2序列的分析发现了带有molnupiravir指纹的序列。该研究的作者说，结果表明，molnupiravir治疗引发了携带大量突变的病毒谱系的进化，至少在某些情况下，这些突变具有传播给其他个体的能力。

该研究于1月份发布在medRxiv预印本服务器上。它还没有经过同行评审。

华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的进化病毒学家杰西·布鲁姆说:“这是否值得关注——这是一个悬而未决的问题。”SARS-CoV-2基因组的突变可以帮助病毒逃避免疫，变得更具传染性但大多数突变都有可能伤害它。

分子模拟

Molnupiravir由总部位于新泽西州Rahway的制药巨头默克公司开发，并于2021年底获得美国和英国监管机构的批准，2022年初获得澳大利亚监管机构的批准。该公司赞助的一项临床试验发现，这种药物(服用5天)减少了有严重COVID-19风险的人的住院率和死亡率。

Molnupiravir模仿了SARS-CoV-2中的遗传物质RNA的一些组成部分。这种药物在病毒基因组中添加突变，这些突变加起来会使SARS-CoV-2的复制能力更差。这导致受感染的人类细胞和仓鼠中的SARS-CoV-2水平显著降低2．

但科学家们提出了一种可能性，即在极少数情况下，molnupiravir治疗可能无法完全消除SARS-CoV-2，使一些服用该药物的人继续传播病毒。

这些担忧在很大程度上只是理论上的，直到美国教师瑞安·海斯纳(Ryan Hisner)开始注意到来自世界各地的测序数据中的特殊模式:一些血统携带的突变比他们最近的亲属多得多。海斯纳是一个松散的SARS-CoV-2变体发现者社区的一员。大多数遗传变化为molnupiravir诱导的类型。

研究人员对全球序列的分析表明，在2022年，也就是molnupiravir被广泛使用的第一年，可疑谱系的患病率大幅上升。这些血统也更有可能出现在使用该药物的国家(美国、英国和澳大利亚)的测序数据中，而不是来自未批准该药物的国家(如法国和加拿大)的数据中。

在SARS-CoV-2序列数据包括样本个体的年龄时，具有代表性的血统往往来自老年人，他们更有可能服用molnupiravir。在澳大利亚，疗养院预先安置了molnupiravir，研究人员发现了一种携带25种突变的病毒谱系，感染了至少20人，其中大多数是80岁和90岁的老人。

在显示出molnupiravir影响的毒系中，少数毒系(包括来自澳大利亚的毒系)由多个序列表示，这表明它们能够传播。“我想说，我们的工作排除了这些病毒永远不会传播的可能性，”团队成员、伦敦弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的计算生物学家西奥桑德森(Theo Sanderson)说。

进化的死胡同?

默克公司在一份声明中表示，将molnupiravir与突变严重的序列联系起来的证据是“间接的”。“作者认为这些突变与molnupiravir治疗有关，但没有证据表明病毒序列是从治疗患者中分离出来的。”

Bloom认为，研究人员很好地证明了molnupiravir治疗可以产生一些具有传播能力的高度突变病毒。但目前尚不清楚这是否会导致新的冠状病毒变体，或者它是否只是制造了不太可能传播很远的弱病毒。他补充说:“即使在没有药物治疗的情况下，SARS-CoV-2也已经产生了大量突变。”

加州理工学院帕萨迪纳分校的定量生物科学家Rustem Ismagilov说，这项研究强调了迅速衡量molnupiravir引发新变异的风险，并将其与药物的益处进行权衡的必要性。“如果我们在玩俄罗斯轮盘赌，我们最好知道我们的赔率。”

加拿大温哥华英属哥伦比亚大学的进化生物学家Sarah Otto说，这篇论文是对继续使用molnupiravir的又一次打击。她指出，英国的一项大规模研究发现，这种药物对住院或死亡没有影响3.．奥托说:“鉴于这种诱变剂的大规模风险会更快地产生新的变种，包括免疫逃避的变种，我鼓励公共卫生领导人呼吁全球停止使用它。”