在他25年的肾脏学家生涯中，汉斯-约阿希姆·安德斯参加了许多关于肾脏疾病的会议。回来后，他的病人经常问他是否学到了与他们有关的东西。在德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学工作的安德斯说，20多年来，“我不得不拒绝他们”。

但在过去的三年中，一类被称为钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的药物完全改变了这一点。这些药物最初用于治疗糖尿病患者的高血糖，也给慢性肾病患者带来了希望。SGLT2抑制剂可以保护肾脏，降低心血管疾病的死亡风险——心血管疾病是CKD患者死亡的最大原因。

安德斯说，SGLT2抑制剂，也被称为flozins，使他的许多患者有机会在他们生命的大部分时间里没有透析。“这完全改变了范式，”他说。据估计，一种名为canagliflozin的SGLT2抑制剂有可能将终末期肾病和透析需求推迟15年1．

SGLT2抑制剂是许多肾脏学和糖尿病临床的主要药物，随着数据的出现，对其有效性的理解不断扩大。2022年，研究人员报告了一种名为empagliflozin的SGLT2抑制剂的试验结果2．这项名为EMPA-KIDNEY的III期试验表明，该药物有助于保护各种类型和严重程度的CKD患者的肾功能。

“对于肾脏病学来说，这是一个激动人心的时刻，”加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的肾脏学家、不列颠哥伦比亚肾脏服务监督机构BC Renal的执行董事阿德拉·莱文(Adeera Levin)说。Levin曾参与EMPA-KIDNEY以及其他SGLT2抑制剂的试验，她说她的患者从观察药物减缓肾功能丧失的测试结果中获得满足。她说:“他们可以看到这条线趋于平稳。”“他们对此非常兴奋。”

尽管如此，许多CKD患者仍在等待发现SGLT2抑制剂是否会被推荐用于他们特定类型的疾病。与此同时，临床医生正在开这些药物的处方，这为了解还有谁可以从这种新药中受益提供了机会。

意外的成功

蛋白质SGLT2位于肾脏中大约数百万个弯曲的管(称为肾元)的内表面。它们把从血液中过滤出来的废物带到集尿管，集尿管通向尿道，最终排出体外。SGLT2从流经肾元的废物中收集钠和葡萄糖，并将它们返回到血液中。用抑制剂阻断它，通过迫使钠和葡萄糖以尿液的形式排出体外，从而降低血糖水平。

安德斯说，当SGLT2抑制剂在2013年首次被批准使用时，大多数肾病学家都将其视为另一种降低血糖的药物。如果有的话，人们担心它们可能会损害人们的肾脏，就像其他一些糖尿病药物已知的那样。这种担忧并没有持续很长时间——在2型糖尿病患者中测试药物安全性的试验表明，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂降低了因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因住院或死亡的可能性3.．伊利诺斯州芝加哥市安和罗伯特·h·卢瑞儿童医院的肾病学家亚历山大·库拉说:“每一项研究出来的结果似乎都很震撼。”

这些早期信号导致了专门用于检测2型糖尿病和CKD患者心脏和肾脏相关变化的试验。在过去的四年中，有三个试验因为益处太明显而提前中止。在CREDENCE研究中4例如，canagliflozin可将终末期肾脏疾病或心血管或肾脏相关事件死亡的综合风险降低30%。在两年半的时间里，这种药物还显著减缓了肾功能的丧失。伦敦大学学院(University College London)从事CREDENCE研究的内科科学家戴维·惠勒(David Wheeler)说:“人们对肾脏疾病的新疗法，对我们减缓不可避免地需要透析的患者肾功能恶化的能力，变得有点怀疑。”SGLT2抑制剂的出现改变了这种心态。

对于包括Wheeler在内的研究人员来说，这些新出现的数据表明，SGLT2抑制剂甚至可以改善没有2型糖尿病的人的肾脏健康。因此，惠勒和他的同事们设计了一项试验，在一组患有慢性肾病的患者中寻找肾功能的变化，这些患者的病因广泛，而不仅仅是2型糖尿病。

这项名为DAPA-CKD的试验表明，无论疾病的原因如何，一种名为dapagliflozin的抑制剂可将终末期肾病的风险降低36%，将因心力衰竭或心血管事件导致死亡的住院风险降低29%5．服用dapagliflozin的DAPA-CKD参与者失去一半肾功能的可能性也降低了47%(见“缓坡”)，并且在研究过程中死于任何原因的可能性也显著降低。仅仅两年后，这项研究就因为明显的好处而停止了。

坡度平缓:折线图显示达格列净对减缓肾功能丧失的作用

来源:参考文献5

在过去的几年里，涉及数万人的试验和观察性研究加强了SGLT2抑制剂在糖尿病之外的使用——最近的EMPA-KIDNEY试验，其中包括3000多名CKD患者和无糖尿病患者。位于里约热内卢Rancho的新墨西哥大学桑多瓦尔地区医疗中心的肾病学家Christos Argyropoulos说:“在进行了EMPA-KIDNEY之后，我认为我们已经完成了。”

现在很清楚，SGLT2抑制剂不仅仅是糖尿病药物。事实上，它们对肾脏的影响几乎与降低血糖无关，更多的是与保护器官有关。过去十年的研究表明，在大鼠和人类身上，钠和葡萄糖被迫留在肾元内，会触发一个信号，降低进入肾脏过滤结构——肾小球的血液流量6．在肾脏疾病中，脆弱的肾小球长期受到高血压的打击，随着时间的推移失去过滤能力。二十多年来，治疗这个问题的唯一方法是一种叫做血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的药物，这种药物会增加肾小球的血液流出。与这些药物一起服用SGLT2抑制剂可以减少血液的流入，并进一步降低血压。

研究人员正在探索许多其他潜在的机制，其中大多数(如果不是全部的话)会降低肾脏过滤结构中的细胞压力。安德斯说:“CKD意味着剩余的结构承受了太多的工作量，当你能够减少工作量时，肾脏的寿命就会更长。”

除了巩固了SGLT2抑制剂独立于血糖变化而起作用的证据外，EMPA-KIDNEY还表明，这些药物可以保护尿液中缺乏蛋白质的人的肾功能——这是肾脏损伤的常见标志。这是一项重大进展，因为目前只有尿液中含有蛋白质的患者才有资格接受SGLT2抑制剂治疗，即使没有它也会造成肾损害。药物监管机构和专业指南可能会纳入EMPA-KIDNEY的数据，使临床医生更容易在不考虑尿蛋白水平的情况下开药。

然而，一些CKD患者被排除在sglt2抑制剂革命之外。莱文说，在许多情况下，符合当前标准并应该服用抑制剂的人根本没有得到它们。由于多种原因——从成本到降糖药物的声誉——SGLT2抑制剂作为CKD的治疗方法比许多人预期的要慢，尤其是在糖尿病之外。她说，随着越来越多的证据表明它们在不同人群和CKD的各种原因中有用，这些药物可能会变得更容易获得。

分享好处

还有一些患有肾脏疾病的患者，SGLT2抑制剂尚未获批，但仍可从中受益。肾移植接受者就是一个例子。Argyropoulos说，如果移植受者患有心力衰竭或心血管疾病，他会给他们开标签外的药物，但他不知道这些药物是否有助于延长移植器官的功能。

虽然关于SGLT2抑制剂用于移植受者和终末期肾病患者的数据很少，但许多研究已经开始包括肾功能严重下降的患者，其定义为肾小球滤过率(GFR)低于25毫升/分钟/ 1.73米2(正常的GFRs在每分钟每1.73米90至120毫升之间2)．总部位于英国的阿斯利康制药公司和荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员正在对1500人进行一项试验，包括肾功能严重下降的人、接受透析的人和接受移植的人。

在少数已完成的涉及移植受者的研究中，这些药物对一些指标有轻微影响，包括体重和血糖水平控制。去年11月，研究人员报告了一项对123名移植受者的回顾性分析，结论是SGLT2抑制在一年内减缓了肾功能的丧失7．

理论上，患有CKD的儿童可能从SGLT2抑制剂中受益最多，但对这一组的影响知之甚少。意大利佛罗伦萨梅耶儿童医院的儿科肾病学家Francesca Becherucci说，儿童的CKD通常是由基因决定的，没有特定的药物靶点。由于抑制剂针对许多肾脏疾病的共同机制，它们可能是儿童的一个很好的选择。

科罗拉多州奥罗拉儿童医院的儿科肾病学家皮特·比约恩斯塔德(Petter Bjornstad)为患有2型糖尿病的青少年开出了标签外的药物，因为当这种疾病在儿童时期开始时，患心脏和肾脏问题的风险要高得多。“他们十几岁，患有五六十岁人才有的疾病，”他说。“他们的轨迹令人毛骨悚然。”Bjornstad说，他认为这些药物对他的青少年患者是安全的，他看到肾功能指标有明显改善，比如尿蛋白水平下降。

2021年，欧洲药品管理局批准了达格列净(dapagliflozin)用于10岁以下儿童，目标是降低2型糖尿病的血糖。比利时杨森制药公司目前正在对10至17岁的2型糖尿病患者进行canagliflozin测试。Bjornstad正与加拿大研究人员合作，测试dapagliflozin对12-18岁1型糖尿病儿童肾功能的影响。然而，除了糖尿病，儿科的数据几乎不存在。Kula的目标是进行一项观察性研究，以帮助填补这一空白，但目前还没有临床试验计划。

虽然SGLT2抑制剂最初是作为治疗2型和1型糖尿病的药物开发的，但在大多数国家，它们不再被批准用于治疗1型糖尿病，因为酮酸中毒的风险增加——血液中过量的酮类分子会导致恶心、疼痛和不适。这种情况需要住院治疗，很少会导致死亡。加拿大多伦多大学的内科科学家David Cherney说，对于大多数1型糖尿病患者来说，SGLT2抑制剂的降糖效果不值得冒险。

然而，他说，由于这些药物对心脏和肾脏健康的影响，对于患有1型糖尿病和CKD的终末期肾病或心血管疾病的高风险患者来说，服用SGLT2抑制剂“可能会有巨大的好处”。在对1型糖尿病患者进行empagliflozin的小型试验中，Cherney和他的同事发现，这种药物可以减少尿液中的蛋白质含量，并有助于保护肾功能。“所有这些变化在1型和2型中都是一样的，”他说。“我们只是没有大型试验的结果数据来证明这一点。”EMPA-KIDNEY确实纳入了68名1型糖尿病志愿者，但分析没有集中在这一组。

对于2型糖尿病患者来说，酮症酸中毒也是一种风险，但是莱文说，这组患者中的大多数(如果不是全部的话)病例都与其他一些事件有关，比如开始低碳水化合物饮食的人，胰岛素耗尽或患有严重疾病或手术。Argyropoulos说，这种风险很容易通过教育来控制，必要时暂停使用SGLT2抑制剂，或者不给酮酸中毒风险非常高的人使用药物。

分层方法

Argyropoulos是早期采用SGLT2抑制剂治疗肾脏疾病的人，并于2015年将其纳入他的实践。他说，在此之前，如果CKD患者对标准治疗停止反应，除了加大剂量和开始透析倒计时外，他几乎没有什么可以为他们提供的。他说:“病人认为去诊所没有多大价值。”

这已经完全改变了。Argyropoulos现在定期开出SGLT2抑制剂和标准治疗降压药(如ACE抑制剂)，以及阻断肾损伤性炎症和纤维化相关基因的新药(如finerenone)。经过几个月的治疗，人们的尿液中不再有蛋白质，他们的肾功能稳定，他们获得了多年的无透析生活。他现在可以让病人出院，每隔几年而不是几个月就去看一次。“在所有这些药物可用之前，我无法做到这一点，”他说。“我认为这就是游戏将进行并最终获胜的地方。”

像Argyropoulos使用的这种分层方法被认为是安全的，但关于这些药物协同工作的效果如何、哪些能增加价值、哪些是多余的，几乎没有数据。Argyropoulos说，这些信息是非常需要的，这样医生就可以做出最好的治疗选择，并降低药物成本。例如，Argyropoulos使用的药物组合每月加起来约为2000美元;他想知道用更少的药物是否能达到同样的效果。

一些公司开始收集数据，帮助医生确定最适合患者的药物组合。生产芬纳酮的德国制药公司拜耳正在进行一项II期试验，比较芬纳酮与empagliflozin联合使用与单独使用任何一种药物的效果。该试验将测量2型糖尿病和CKD患者尿液中蛋白质含量和肾功能的变化。

比约恩斯塔德说:“这些联合疗法的前景令人兴奋。有些组合不仅能带来额外的好处，还能减少副作用。例如，在大鼠中，SGLT2抑制剂减轻了由一类被称为内皮素受体拮抗剂的CKD药物引起的液体潴留和水肿8．阿斯利康目前正在赞助两项针对2型糖尿病或CKD患者的联合试验。尽管肾病学家还在等待更多药物组合的数据，但他们已经同意，SGLT2抑制剂对CKD的可用性为他们的领域注入了新的生命。惠勒说:“它给CKD的预防医学带来了新的能量。”“这让我想尝试更多的药物，找到更多可能达到这一效果的药物。”