疟疾研究人员可以减缓耐药性的传播?

人们生活在疟疾流行的国家,失去亲人的蚊媒疾病一直是不争的事实。“作为一个年轻的女孩在非洲长大,这种疾病声称生活在很多家庭,包括我的兄弟姐妹和邻居,“说Corine Karema,卢旺达流行病学家和临时首席执行官遏制疟疾伙伴关系结束疟疾(原名遏制疟疾)。“这是正常的,”她说。“这是接受了。”

然而,在过去的几十年里,疟疾的形象作为一个必然性已开始改变。2000年,疟疾在非洲的年发病率约为每1000人373例生活发生传播的地区;在2021年,这个数字是每1000人229例。由于疟疾死亡人数下降得更快。在卢旺达,Karema率领国家疟疾防治规划在2006年至2016年之间,疟疾死亡率自2000年以来已经下降了近70%。“失去家庭成员因疟疾不再是一个规范,“Karema说。

自然的一部分前景:疟疾

非洲的进步在疟疾的控制取决于几个策略。有显著增加预防工具的使用,如用杀虫剂的蚊帐。大约有三分之二的人在撒哈拉以南的非洲疟疾的风险获得这样的网2015年,早在10年前只有7%。战斗也严重依赖抗疟药这一目标疟原虫寄生虫通过蚊子。

最值得注意的是涉及基于青蒿素的药物的治疗方案。这一手法已经用来缩短住院时间,减少死亡率,甚至有助于降低传输。但问题是新兴:寄生虫越来越耐以青蒿素为基础的治疗方法。抗寄生虫大约15年前首次报告在东南亚。后,他们发现在非洲——最初于2014年在卢旺达¹。

没有替代药物相似的安全性和有效性,研究人员警告,严重的健康危机如果电阻变得普遍在非洲。据估计,如果以青蒿素为基础的治疗的失败率温和增长从5%提高到30%,死亡率会上升了约20%²。

研究人员、医生和公共卫生当局正在努力应对这一威胁。计划的一部分,以防止电阻-或者至少延迟是使用药物以更聪明的方式。也有越来越多的要求更大的耐药性监测,以及更好地利用预防战略,可能会减少对药物的依赖。与此同时,一些研究人员正在开发药物,可用于地方以青蒿素为基础的治疗抵抗高——尽管克服阻力完全可能是不可能的。

一个日益严重的问题

150种左右的疟原虫众所周知引起疟疾的寄生虫,5人。大多数情况下是由恶性疟原虫或间日疟原虫和治疗取决于哪些物种一个人感染了。

为间日疟原虫通常,一线治疗氯喹。这是一个人工合成的奎宁,来自金鸡纳树的树皮。发展1934年,氯喹最初也用来对付恶性疟原虫最普遍、最致命的疟原虫和非洲。但是随着时间的推移,电阻出现。恶性疟原虫突变的方式帮助它从系统清除药物,降低其有效性,并迫使改变投资策略。恶性疟原虫感染是目前治疗主要与青蒿素、复合孤立于植物青蒿(青蒿)。

青蒿素的抗疟属性被认为源于一个分子的结构特征称为过氧化桥。铁的存在,这些寄生虫富含由于他们对人类的血红蛋白,这种结构分解和释放高活性自由基损伤重要寄生虫蛋白质。结果是,青蒿素及其衍生物,包括青蒿琥酯、蒿甲醚双氢青蒿素含量测定和,迅速减少寄生虫的数量在一个人的血。青蒿素大约是90%有效的养护简单的疟疾(一种形式,其特征是发热、头痛和肌肉疼痛)。

虽然青蒿素是高度有效的和杀死大部分的寄生虫,它由身体迅速清除。这就是为什么现在青蒿素通常结合其他药物,在结构上类似于氯喹,如甲氟喹哌喹。这些合作伙伴药物持续时间更长,而且应该杀死任何逃避青蒿素攻击的寄生虫。

世界卫生组织(WHO)建议以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)应该是第一线和二线治疗无并发症恶性疟原虫疟疾,以及仍然间日疟原虫疟疾。但增加的报告中对青蒿素的耐药性恶性疟原虫寄生虫,以及给出了与它的伙伴的药物,可能会威胁到这一策略的有效性。

研究人员有关青蒿素耐药性突变PfK13基因。这些突变破坏寄生虫分解血红蛋白的能力,减少铁水平的寄生虫。因为铁似乎参与激活青蒿素,低水平可能降低药物的有效性³。到目前为止,大约20个突变PfK13与青蒿素耐药性有关,但这可能不是故事的全部。”可能是其他机制尚未发挥作用——或将在未来,”菲利普说吉林,流行病学家传染病数据天文台在牛津大学,英国。

青蒿素耐药性的临床结果,而不是寄生虫间隙可以服用三天,在某些情况下,需要一个月,蒂姆•威尔斯说,首席科学官疟疾药品事业,在瑞士日内瓦一个非盈利组织。

现在,威尔斯说,对个人的影响似乎是次要的。但更不祥的未来后果可能因为间隙时间越长给寄生虫更多的机会对合作伙伴药物产生抗药性。“如果伴药失败,那么组合不工作,”威尔斯说。

描述了对青蒿素的耐药性在柬埔寨在2000年代末⁴。紧跟着的是在大湄公河区域,包括泰国、越南、老挝和中国南方。七、八年来,抵抗已经开始出现在非洲和南美的部分地区。

“突变限制的有效性青蒿素[…]现在被报道在撒哈拉以南非洲,构成严重威胁疟疾流行的国家依赖行为治疗疟疾,“疾病模型专家菲利普Welkhoff说他在比尔和梅林达•盖茨基金会的疟疾规划在西雅图,华盛顿。这些突变可能在亚洲新兴的独立,而不是从一个大陆传播到另一个。发现在撒哈拉以南非洲的大多数突变是不同于那些在东南亚。

在卢旺达,与一个寄生虫PfK13突变与延迟清关,被发现血液中五分之一的人参加的抗疟药物试验在首都基加利在2018和2019之间⁵。乌干达和厄立特里亚也报道突变与阻力。幸运的是,伴药lumefantrine仍然有效,治疗失败率在卢旺达和乌干达至今仍低于10%。

跳动的阻力

保持尽可能长时间的抗疟药物的功效,治疗应采用的方式减少耐药性的风险。“真正的问题是我们怎样才能延缓耐药性的出现呢?”吉林。

一个策略是避免使用青蒿素。“很可能大量使用单一的青蒿素衍生物药物治疗,之前介绍的组合,导致耐药性的出现,“说吉林。2007年,世界卫生组织呼吁将口服青蒿素单一药物从市场消失,但一些国家的政府,制造商和销售商蔑视这项决议。例如,尼日利亚的一项研究显示,2015年,84%的药店提供青蒿素单方尽管国家禁令⁶。的使用艾茶作为草药也被确认为一个潜在的阻力来源⁷。

疟疾预防策略,如疫苗接种或使用经杀虫剂处理的蚊帐,也可以帮助阻止耐药性——更少的人需要治疗寄生虫意味着更少的选择压力。然而,令人担忧的是,蚊子越来越多地对拟除虫菊酯,主要杀虫剂用于抗疟疾蚊帐和室内喷洒。

耐药性的出现也可以降低旋转使用的药物。在柬埔寨,卫生工作者交换双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯和甲氟喹合成为哌喹,然后改变了回来。但这是在后勤方面最具挑战性的。它需要时间来获得一个新的供应,让药物需要的地方,收回旧的和培训卫生保健提供者管理的新治疗。虽然这是发生,抵抗将继续蔓延。“每次行动失败,病人仍接受这个行为不佳,直到一个新的介绍,“说Chanaki Amaratunga, Mahidol牛津热带医学院的免疫学家研究单位,曼谷。“在时间做出这一改变,有机会耐药寄生虫的传播,”她说。

Amaratunga的团队正在探索三联合疗法,结合药物青蒿素衍生物和两个伙伴,假设这是极不可能的,寄生虫会对所有三个。“合作伙伴药物提供相互保护,“Amaratunga说。“我们已经表明,这些三徒是安全,耐受性良好,高度有效。“她的团队正在评估引入的可行性作为一线治疗疟疾的三倍。

一些研究人员正在研究如何更好的探测和跟踪的阻力。“为了应对抗疟阻力和采取预防措施,我们需要知道它是普遍的,“说吉林。

耐抗疟药可以用几种不同的方式来监控,Guerin解释道。一种方法是跟踪人们如何应对治疗处方。然而,这在逻辑上具有挑战性和昂贵的,是容易混淆的因素,如坚持药物治疗,营养状态、怀孕和后天免疫。另一个选择是在实验室评估寄生虫——要么评估其药物敏感性,或寻找耐药性的分子标记。这样的标记已经验证了好几青蒿素衍生物和一些伙伴药物,包括氯喹、磺胺多辛和息疟定,阿莫地喹和甲氟喹哌喹。“流行的寄生虫的人口通常是一个水平的良好指标临床阻力,“吉林说。但这种测试需要大量的实验室基础设施和员工以适当的培训。在低收入和中等收入国家疟疾流行往往缺乏。

寻找替代能源

与青蒿素耐药性上升,科学家也在研究替代药物。“针对non-artemisinin-based-mechanisms使用新颖药物已经是一个相当大的研究的焦点在世界范围内,“Amit Prakash Sharma说,的寄生虫学家在新德里的国际遗传工程和生物技术中心。

其中的一些被研究小组测试,包括沙玛,目标的一个关键酶参与寄生虫的蛋白质合成,称为氨酰基转移核糖核酸合成酶。但其他机制也参与其中,他补充道。例如,non-artemisinin-based药物可以目标信号途径至关重要的入侵宿主红细胞的寄生虫,或过程参与制定关键蛋白质,寄生虫的存活至关重要。

更多的从自然前景

最先进的治疗在临床开发ganaplacide和lumefantrine的组合。这个目标疟原虫在一个人的成长和繁殖时肝脏,以及后来在它的生命周期发展红细胞内。

二期试验,结合了每日三天,表明它是安全的和有效的恶性疟原虫和间日疟原虫——包括artemisninin-resistant寄生虫。功效可能满足行为设定的单杠,说吉林。第三期临床试验始于2022年11月,作为一个伙伴关系疟疾药品事业和瑞士制药巨头诺华公司。结果预计将在2025年。

尽管一系列的研究,人们仍存在一些忧虑,一些非青蒿素药物的开发可能无法克服现有的阻力。大部分的后期发展将结合伙伴药物已经用于行为或来自相同的化学家庭,说吉林。“如果这些伙伴药物产生耐药性,或已经有了抗性,这些新的化合物很可能不会被保护,可能会出现和阻力迅速。”

使徒行传的部署已明确表示,这种担心有很强的依据。以印度为例,结合青蒿琥酯和伙伴药物磺胺多辛和息疟定了一线药物对简单的使用恶性疟原虫2010年感染。Sharma说,三年来,抗组合出现在印度东北部,需要结合蒿甲醚和lumefantrine改变。

即使治疗是全新的,这些也可能碰到类似问题最终的阻力。寄生虫会随着时间进化计数器non-artemisinin-based治疗,Sharma说。“这一再发生在过去。”

的速度发生这种情况,但是,可以显著影响药物的设计。一些机制的行动会比其他人更容易寄生虫抵抗。一般来说,功能是更重要的疟原虫不可能是寄生虫会对这种药物产生抗药性,干扰它。“这是可行的目标基本生物过程在疟疾寄生虫使用多个药物的发展阻力严重推迟或减少到一个很小的可能性,”Sharma说。

新的治疗方法到达之前,这些抗击疟疾的重点是确保可用的军械库可用于尽可能长。药物和杀虫剂浸泡蚊帐贡献了大量减少疟疾,Sharma说。这似乎是不可避免的,新兴阻力都将损害这一进步。Sharma说,“比赛,从尽可能多的地区消除疟疾发病前的药物和杀虫剂耐药”。