格奥尔格·温特获得2019年埃彭多夫欧洲青年调查员奖

本文下载自《自然研究》，施普林格《自然》的一部分。

杰夫·马什

你好了。又到了每年的这个时候，我回到阳光明媚的海德堡，在欧洲分子生物学实验室高级培训中心会见另一位埃彭多夫欧洲青年研究员奖得主。Eppendorf一直在与自然自1995年以来。今年的获奖者是格奥尔格·温特，在他演讲后，我和他在一个安静的房间里坐下来聊天。首先，热烈祝贺你获奖。你一定很激动。

Georg冬天

是的，非常感谢。这是一个巨大的荣誉。被授予这个奖项是一种非常谦卑的经历。

杰夫·马什

这是一个非常热的一天。

Georg冬天

是的，天气很热。我为每个要穿西装甚至打领带的人感到难过，但我们必须克服它。

杰夫·马什

谢天谢地，他们为我们找到了一间有空调的房间。

Georg冬天

这对我很有帮助。

杰夫·马什

现在，你在这里被庆祝的工作开始于一篇关键论文，不是吗，在2015年科学，详细介绍了一种针对癌症相关特定蛋白质的新技术。

Georg冬天

是的，它通过一个相对简单的原理工作。所以，我们从制造有两条臂的小分子开始，其中一条臂会与我们想要降解的蛋白质结合，而另一条臂则与细胞的蛋白质降解机制结合。这是一种在你身体的每个细胞中都活跃的机制，但有了这些，我们称之为双功能分子，我们可以重新编程这个降解机制，基本上消除我们想要摆脱的蛋白质。

通用电气从沼泽

用来结合这两种成分的药物就是酞酰亚胺。这些药物的历史颇有争议，不是吗?

Georg冬天

是的,没错。我的意思是，你们听到的第一个酞酰亚胺叫做沙利度胺，它在市场上被用来治疗晨吐和作为镇静剂，很多孕妇都在服用。不幸的是，如果女性在怀孕的前三个月服用这种药，婴儿出生时就会有可怕的肢体畸形，所以这种特殊的分子显然被从市场上撤回了，但不幸的是，我想是在一万多名婴儿出生时就有这些肢体缺陷之后。在接下来的几十年里，没有人想用10英尺高的杆子去接触沙利度胺或它的类似物，但后来人们发现它们有非常有趣的抗癌活性。

杰夫·马什

告诉我这个酞酰亚胺是怎么起作用的。

Georg冬天

直到2010年，一个日本研究小组发现了这种药物的分子机制，特别是这种药物的细胞结合伙伴，这是一种叫做cereblon的蛋白质也就是所谓的E3连接酶，这是参与细胞降解机制的蛋白质之一。一旦我们知道沙利度胺与E3连接酶结合，这个降解机制，问题是我们是否可以利用这个结合事件来重新编程这个机制仅仅是在一端使用酞酰亚胺的部分然后将沙利度胺偶联到另一个小分子上这个小分子会与一个感兴趣的蛋白质结合。然后我们就有了这些异双功能分子，它们与降解机制结合并与目标蛋白质结合，将两者结合在一起，从而重新定向这种降解活动以摆脱目标蛋白质。

杰夫·马什

所以，在2015年的论文中，你的目标蛋白质是一种特定癌症生长和存活所必需的蛋白质，你在活老鼠身上进行了测试，对吗?

Georg冬天

没错，我认为这是这篇论文的关键发现之一。我的意思是我们很兴奋地看到,这个分子在癌症细胞系,在培养皿中,工作非常快,非常强大,但真正的证明,对我们真正的考验是我们可以得到这工作在疾病的动物模型,因为我认为这是第一个盒子我们需要确保这个有治疗潜力,我们惊讶于它如何工作。我的意思是，我们基本上用这种分子治疗过小鼠，这些小鼠已经有了肿瘤生长。我们取出肿瘤，染色或定量这种叫做BRD4的蛋白质的水平，在用这种特殊分子治疗了几小时后，我们可以看到这种蛋白质的水平在肿瘤中大幅下降。我们发现，当我们每天治疗这些带有肿瘤的老鼠时，肿瘤的生长大大减少，所以我们真的可以，基本上缩小这些老鼠的肿瘤。因此，我们通过降解肿瘤中与癌症相关的蛋白质来减缓肿瘤的生长。

杰夫·马什

那是，四年前吧?理论上讲，这种邻苯二酰亚胺偶联技术可以应用于任何我们已知与配体结合的蛋白质目标。

Georg冬天

是的,我认为这是一个公平的声明,我认为对于一些蛋白质,我们甚至可能会配体不知道它,因为到目前为止,我们总是有过滤器,我们说我们只关心改变蛋白质功能的配体,这基本上是一个障碍,我们已经消除了因为绑定的配体可以完全无关紧要,因为我们只使用锚诱导配体结合,再次亲近蛋白质降解机制。根据这个逻辑，我们也讨论了多结构域蛋白质通常在癌症研究和许多其他疾病相关的研究领域，我们是由基因研究驱动的。所以，我们知道如果在癌症B中我们敲除一个特定的基因，我们就能减缓癌症的生长，例如，这个特定的基因可以是一种蛋白质，它有三种不同的功能。因此，这些功能中的一些可能看起来是小分子配体的很好的目标，简单地说，例如，这种功能以前被抑制过，然后有时，群体会制造非常有效的配体来对抗这种功能，但这种特殊的抑制功能障碍并不等同于敲除或删除那个基因，我认为在所有这些情况下，我们现在可以用降解技术来总结和重温，因为我们降解蛋白质的化学扰动比传统的药理学方法更接近于从基因上删除它，而传统的药理学方法只是抑制蛋白质的功能。

杰夫·马什

所以，这有点像化学敲除。

Georg冬天

的确如此。

杰夫·马什

你认为应该有哪些蛋白质靶点来帮助我们对抗可能使用这种技术的癌症?

Georg冬天

我认为我在这方面有偏见，因为我的研究兴趣是基因控制，但我认为我们现在有了工具，当然，可以采取一些基因控制的转录辅激活剂和调节剂。我认为最终，我们应该瞄准转录因子进行降解一些转录因子已经实现了这一点但我认为这也将是那些具有最高能力的蛋白质因为对于其中许多蛋白质，我们还没有定义配体结合口袋，我们可以预测我们可以开发配体，无论它是重要的还是无关紧要的，但这将是一个挑战。但也有一些策略可以解决这些限制。

杰夫·马什

这项技术离临床还有多远?我们有使用酞酰亚胺偶联的临床试验吗?

Georg冬天

所以，不是直接使用邻苯二酰亚胺偶联技术，而是使用其他密切相关的异双功能分子，它们只是劫持了蛋白质降解机制的另一部分，具有非常相似的功能。有一家生物科技公司，或者说是生物科技公司，在纽黑文，叫做Arvinas几个月前开始了第一次在人类身上的临床试验我认为是为了在前列腺癌中降解一种叫做雄激素受体的转录因子。据我所知，这是第一个临床试验，很明显，整个领域都在急切地等待这个试验的结果。

杰夫·马什

最后，你的下一步计划是什么?

Georg冬天

因此，我们非常有兴趣将这项技术推向下一个极限，最终能够降解我们无法结合的蛋白质，下次我们见面时，我会告诉你们更多我们计划如何做到这一点。

杰夫·马什

这是Georg Winter，他目前在奥地利科学院分子医学研究中心工作。在我离开之前，我想和评审团的一位成员谈谈，听听是什么让葛格的作品脱颖而出。我把劳拉·马切斯基教授拉到一边，我们一起到培训中心外面散步，在傍晚的阳光下，坐在叽叽喳喳的昆虫中间，聊了聊葛格的成就。

劳拉Machesky

我是劳拉·马切斯基教授，来自格拉斯哥的比特森癌症研究所。

杰夫·马什

那么今年格奥尔格·温特的作品在人群中真正脱颖而出的是什么呢?

劳拉Machesky

我认为我是对他的工作最热情的小组成员之一，因为我认为他所做的，是开创了这种泛素介导的细胞蛋白质降解以一种特定的方式在申请人中是独一无二的，它改变了我们真正可以思考如何处理不可药物靶标的方式。因此，他的研究引起了许多制药公司的兴趣，我认为这确实改变了该领域的范式。对我来说，这不仅是一个有趣的科学发现，而且可能会改变癌症等疾病患者的生活，可能会彻底改变制药公司针对细胞中通常被认为是不可靶向或不可药物的蛋白质的方法。

杰夫·马什

当像Georg这样的人展示这种创新时，你有什么反应?

劳拉Machesky

我觉得这很有趣,我想也许是年轻,你是一个更无所畏惧什么可以实现,所以有时候你更有经验的你可能深思的东西,让自己不去做有风险的,令人兴奋的科学,年轻人可以做,所以我认为Georg真的有无畏承担生物的一个非常困难的问题,也许违背的尝试,许多人会排除只是太困难。

杰夫·马什

自从他在2015年发表了这类关键论文以来，你认为它在医学领域产生了什么影响?

劳拉Machesky

我想在他申请这个奖项之前或者在他被提名之前我就知道他的发现了因为这也影响了我在实验室的工作，我看到很多制药公司都对利用泛素系统来破坏细胞中的蛋白质的想法非常兴奋，而在我自己的工作中，我们一直在尝试开发一种化合物来靶向细胞中的一种叫做筋膜蛋白的蛋白质，这显然是一个蛋白质相互作用的靶点被认为是不可药物的靶点。因此，他的系统给许多基础研究人员带来了希望，他们试图瞄准细胞中困难的蛋白质，这可能对癌症或阿尔茨海默病等疾病非常重要，所以我认为这对我来说真的很重要。

杰夫·马什

这位是来自英国格拉斯哥的Beatson癌症研究所的Laura Machesky教授，在她之前，你们听到的是今年的获奖者，来自奥地利科学院分子医学研究中心的Georg Winter。这是施普林格自然的一部分，自然研究的特别播客。我是杰夫·马什。谢谢大家的聆听。