许多药物的工作原理是附着在与疾病相关的蛋白质上,并暂时关闭它们。但日本制药公司安斯泰来制药公司(Astellas Pharma Inc.)采用了一种新颖的策略,利用人体自身的分子垃圾处理系统来处理有问题的蛋白质。
传统上,大约80%的人类蛋白质被认为是“不可用的”,因为它们缺乏常规药物有效所需的合适结合袋。这种新方法被称为靶向蛋白质降解,因为药物会降解蛋白质,现在使制药公司能够以选择性、有效和可能持久的方式使这些蛋白质失效。
攻克一种棘手的蛋白质
众所周知,KRAS蛋白是一种难以用药物治疗的靶点,在大约四分之一的癌症中,KRAS蛋白的编码基因会发生突变。KRAS在细胞生长和分裂过程中起着至关重要的作用,这一过程在肿瘤中变得失调,导致细胞增殖不受控制。
不幸的是,KRAS在很大程度上缺乏治疗分子可以藏身的囊体和缝隙,因此,尽管世界领先的制药公司在过去几十年里做出了最大的努力,但它的大多数突变形式——包括最普遍的一种名为G12D的变体(其第12个氨基酸通常是甘氨酸(G),被天门冬氨酸(D)取代)——已被证明对经典的药物发现模式具有耐药性。
现在,由于蛋白质降解剂的独特性质,它只需要与目标的弱结合,来自阿斯泰来制药公司的科学家们已经创造了一种有效的候选药物,可以选择性地破坏这种癌症驱动因素的g12d突变形式。该研究药物名为ASP3082,是首个针对g12d突变KRAS的降解剂,在世界各地进入人体试验。
在分子水平上,ASP3082具有哑铃状结构,一对结合端由细绳连接。一端锁定在KRAS的g12d突变位点上,而另一端抓住一种特殊类型的“标记”酶,E3连接酶。一旦所有物质都被捆绑在一起,酶就会将蛋白质标签泛素添加到目标蛋白质上,向细胞的垃圾清除机制发出信号,以清除这种讨厌的蛋白质。
由于蛋白质降解物在工作时不与目标蛋白结合以抑制其功能,因此在确定合适的候选药物时,蛋白质中缺乏明确的结合袋或结合亲和力差将不再是一个限制。因此,蛋白质降解剂有可能带来化学合成药物的范式转变。
测试策略
2022年6月,美国各地的癌症医院启动了对ASP3082的首次人体研究。
在实验室实验中,来自该公司位于筑波的尖端实验室的研究人员发现,ASP3082强烈诱导蛋白质降解,随后抑制下游信号通路,对未突变的KRAS蛋白的影响最小。在携带g12d突变胰腺癌细胞的小鼠中,该药还抑制了肿瘤的生长,有证据表明靶蛋白水平持续降低。“它会显著消耗目标蛋白质,”安斯泰来公司(Astellas)靶向蛋白质降解部门负责人早川正彦(Masahiko Hayakawa)说。
在临床试验中,在确定合适的剂量水平后,安斯泰来计划开始单独使用ASP3082,并与其他药物联合使用,包括抗egfr抗体西妥昔单抗。研究人员希望,根据癌症类型,同时使用ASP3082和其他药物进行治疗,可以最大限度地提高疗效,帮助对抗胰腺、结肠和其他器官的肿瘤。
独特的方法
来自竞争对手制药公司的大约12种实验性降解剂目前正在进行临床测试,几乎都是针对与癌症生长有关的各种蛋白质。使Astellas候选药物与众不同的是其独特的靶标,以及构成其组成的专有分子片段。Hayakawa表示:“我们拥有差异化的技术和资产,使我们在该领域处于领先地位。
早川指出,该公司开发了针对不同感兴趣蛋白质的分子库。安斯泰来及其合作伙伴还致力于开发能够招募具有疾病或组织特异性特征的各种类型的E3连接酶的粘合剂。例如,一些基因优先在肿瘤内工作,而另一些只在受疾病影响的器官中工作。
由于蛋白质降解剂的不同寻常的化学性质,以及它们的双功能设计特点,阿斯泰来的科学家们可以混合和匹配他们武器库中的各种工具来设计最佳化合物,就像他们对ASP3082所做的那样。该降解剂只需要5个月的优化,然后是一年的临床前研究,公司才准备开始对患者进行临床试验。
Hayakawa和他的同事采用了类似的策略,采用了几种下一代方法,可以降解除g12d突变体外的其他KRAS突变体以及与癌症和自身免疫性疾病有关的其他蛋白质。
这才刚刚开始
再加上该公司在药物化学、人工智能、分子合成、计算建模和最先进的机器人制造方面的能力和专业知识,可以想象,降解器平台可以帮助消除各种有害蛋白质。
阿斯泰来药物发现研究组织的首席科学官Yoshitsugu Shitaka说:“我们看到了这项技术的巨大潜力,可以解决许多无法服用的目标分子。”他解释说,与标准小分子药物相比,蛋白质降解剂的其他优势包括更高的靶向精度,治疗效果应该持续更长的时间。
该公司的第一个项目,如ASP3082,采用模块化方法,提供即插即用设计的灵活性。但安斯泰来也在研究使用其他机制的降解剂。其中包括更紧密的分子胶,可以更深地渗透到组织中,并具有其他药理作用。Shitaka说:“我们在所有这些新模式中都是非常积极的参与者。”他指出,安斯泰来也是细胞疗法和其他尖端药物设计的先驱。
Shitaka说:“在不久的将来,靶向蛋白质降解将成为药物发现的一个更标准的部分。”“多亏了我们的团队在行业领先的靶向蛋白质降解方面的工作,我们准备好了用这一创新科学潜在地改变患者的生活。”