慢性肾脏疾病往往得不到诊断，这加大了2型糖尿病患者患心血管疾病的风险。Hiroshi Watanabe/ Getty Images
国际糖尿病联合会估计，大约有5.37亿成年人患有糖尿病。众所周知，患有糖尿病和慢性肾病的人患肾衰竭、动脉粥样硬化、心力衰竭和过早死亡的风险很高1．印第安纳大学医学院的肾病学家Rajiv Agarwal说:“通常没有认识到的是CKD本身是一种隐藏的威胁，它会放大2型糖尿病患者的心血管风险。”
糖尿病引起的微血管和大血管损伤在多个器官中具有相似的影响。葡萄糖位于肾脏的结构和整个血管系统，破坏内皮内衬。但即使在没有糖尿病的情况下，肾脏内皮功能障碍也会增加冠状动脉粥样硬化病变和中风的风险2．肾病患者也有可能患上高血压和粘性更大的血小板，血小板聚集更猛烈，增加了心脏病发作的风险。
如果不被发现或控制不良，CKD最终会发展为肾衰竭，需要透析或移植，但前提是患者尚未首先死于心血管疾病。
拜耳全球临床负责人梅克•布林克(Meike Brinker)表示:“一个问题是，肾脏疾病往往得不到诊断。”新诊断为糖尿病的患者可能已经出现早期肾损伤，即使他们没有症状。“如果你不检测蛋白尿(尿液中存在白蛋白)，你就不会知道是否已经有损伤。等到症状出现时，就太晚了。”
Brinker说，如果早期使用，保护心脏和肾脏的新疗法可以改变这些结果。但是，尽管在开发创新疗法和修订国际治疗指南方面取得了进展1对于糖尿病中的CKD，患者往往没有接受推荐的标准治疗3.．
哥本哈根Steno糖尿病中心(Steno Diabetes Center Copenhagen)的糖尿病学家和研究负责人彼得·罗辛(Peter Rossing)说:“许多早期肾病患者将死于心血管疾病。”“我们需要专注于试图预防肾脏疾病，如果患者已经患有肾脏疾病，则需要在控制过度心血管风险的同时阻止其进展。”
这意味着更多的筛查糖尿病患者早期肾损伤的迹象，以及一种结合心脏和肾脏保护药物的预防方法。这一策略提高了临床医生延迟向透析、肾移植或心血管死亡的无声进展的机会。
肾脏筛查的重要性
发现和治疗早期肾脏疾病的一个挑战是它缺乏特定的症状。在后期，患者可能会出现疲劳、水肿、重度蛋白尿(尿液中的蛋白质)、贫血或高血压等心血管症状。但这些症状在其他长期疾病中是常见的，所以转诊到肾病学家往往为时已晚。
尿白蛋白与肌酐比率(UACR)是检测白蛋白尿的标准测试，这表明肾脏没有正确过滤血液。这是一种广泛使用和直接的测试，但许多医疗保健专业人员使用估计肾小球滤过率(eGFR)来测量肾功能，而不是损伤。即使在生病的时候，肾脏也可以在正常参数内发挥功能，所以潜在的肾脏疾病可能在诊断之前就已经进展了。
更重要的是，直到最近，医生几乎没有有效和可容忍的选择来防止肾损伤的进展，即使在早期发现。
阿加瓦尔回忆说:“30到40年来，指南提倡测量糖尿病患者的蛋白尿，以确定他们患肾脏疾病的风险，但当时我们没有治疗方法来帮助他们。”“你会对病人说，‘对不起，你得了肾病，我们对此无能为力。油田被困住了。”
然而，近年来，该领域在摆脱束缚方面取得了重大进展。
钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂和矿物皮质激素受体拮抗剂(MRAs)等创新疗法对肾脏和心血管系统都有保护作用。Shot4Sell /伤风
不断发展的CKD治疗格局
糖尿病CKD治疗的常规基础是控制血糖、血脂和血压。但在21世纪，药物出现了新的作用机制，为临床医生提供了一个更新的心肾工具箱。
2013年，一种名为钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的新型药物首次获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗糖尿病。这些药物阻断了葡萄糖在肾脏中的重吸收，导致葡萄糖通过尿液排出，但在早期试验中出现了意想不到的副作用。芝加哥大学医学综合高血压中心主任George Bakris说:“这些试验在减缓CKD进展方面取得了积极的结果。”“它们还减缓了心力衰竭的进展，并减少了心力衰竭的住院人数。”
在过去的五年里，CKD治疗领域有了进一步的发展。矿物质皮质激素受体调节电解质和水稳态，在心血管和肾脏疾病的发病机制中起着至关重要的作用，成为一个关键的靶点4．基于类固醇的矿物皮质激素受体拮抗剂(MRAs)可以成功治疗心血管疾病，但有高钾血症等副作用，限制了其使用4，5．2021年7月，拜耳开发的首个非甾体类MRA finerenone获得FDA批准。非甾体类mra具有肾脏和心血管保护作用，副作用比甾体类mra少。
Brinker说:“我们开始研究finerenone在心力衰竭中的作用，但我们还看到了明显的蛋白尿减少，这似乎与临床结果的好处有关。”“这促使我们研究CKD空间以及心脏。”
另一种正在开发的方法是使用胰高血糖素样肽受体1 (GLP-1)激动剂，它适用于2型糖尿病。它们通过激活胰腺GLP-1受体来促进胰岛素释放，降低胰高血糖素，降低血糖。GLP-1激动剂可减少2型糖尿病患者的心血管事件6并且正在研究它们的心肾特性。
“肾脏学家现在需要采用心脏病学界的心态，使用治疗的支柱，”Bakris说，他指的是心力衰竭患者的标准化药药学方法——在CKD的情况下，三个治疗支柱是肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂，SGLT2抑制剂和非甾体MRAs。“问题是，像我这样的肾病学家从来没有被教过这样思考。”
但Bakris认为，随着SGLT2抑制剂、非甾体mra和潜在的GLP-1激动剂的出现，临床医生可以开始混合和匹配这些药物来满足个别患者的需求。
“我们不知道这种心肾保护的单一统一机制是什么;至少有12种不同的机制，”Bakris解释道。“但我的希望是，我们可以使用这些药物，减去一些用于高血压的其他药物，例如，因为这些药物确实能稍微降低血压，并利用它们提供的额外机制来保护心脏和肾脏。”
芬烯酮的作用模式抵消了心脏、血管和肾脏中的矿物皮质激素受体过度激活，从而降低心血管和肾脏风险。拜耳:改编自Kolkhof, P.， Joseph, A. & Kintscher, U. Pharmacol Res. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105859(2021)。
探索心肾联合
在拜耳，芬纳酮背后的临床开发团队目前正在探索其与其他药物的联合使用。Brinker说:“我们正在从安全性和有效性的角度探索SGLT2抑制剂和芬纳酮同时启动的方法。”“在心脏病学中，治疗通常一起开始，或者彼此稍后开始，现在这也开始发生在肾脏学中，所以生成数据来支持这一点很重要。”
拜耳之前的试验针对两个未满足的CKD和2型糖尿病患者群体:刚被诊断出患有早期肾病且心血管风险已经增加的患者，以及第二个更晚期的疾病人群，其目标是预防心血管事件和肾功能下降以及需要透析。该团队现在正寻求在此基础上对没有糖尿病的CKD患者进行研究。
Brinker说:“糖尿病患者患心血管疾病的风险增加，因此他们的肾功能需要定期检查。”“但更多的人，那些患有高血压或其他心血管危险因素的人，可能已经在一定程度上受到了肾脏损害，这种损害的进展放大了他们心脏病发作、中风或心力衰竭的额外风险。”
实施护理标准
为了获得与临床研究中看到的相似的益处，需要更广泛地采用临床指南。根据初步数据，虽然自2018年以来，SGLT2抑制剂已被纳入糖尿病和CKD患者的国际治疗指南，但在美国，只有约7%的患者接受这些药物治疗7在2022年6月美国糖尿病协会年会上发布的一张海报上。
事实上，许多患有糖尿病和慢性肾病的人甚至没有得到第一治疗支柱，RAS受体阻滞剂。阿加瓦尔说:“RAS抑制剂可能会导致肾脏衰退，并与高钾血症有关，但我们知道，即使是在晚期肾病患者中，如果停止使用这些药物，弊大于利。”“第二个问题是，即使在最好的中心，也只有大约一半的患者在测量UACR。”
其他阻碍更好治疗的障碍因国家而异。在一些地区，报销是一个问题，在另一些地区，这是新药物与旧糖尿病药物相比的成本，和/或筛查的成本或可用性。一些公共卫生机构正在进一步寻求改善CKD的结果。罗辛指出，在丹麦，卫生系统正在建立一个全国性的监测、筛查和治疗肾脏疾病的网络。
Brinker相信，不断增长的心肾工具箱——以及对肾损伤早期阶段患者识别的关注——可能会改变这种危及生命的疾病的治疗。Brinker说:“我们希望新的药物能让更多的人意识到患者可以早期治疗，他们不太可能患心血管疾病和透析。”“从医生和患者的角度来看，这都令人沮丧，但现在有更多的选择来改善这种疾病的治疗。”