发表:二零零九年二月一日

染色质特征揭示了哺乳动物中超过一千种高度保守的大型非编码rna

米切尔格特曼^1，2，
被罩阿米特¹，
曼努埃尔·加伯¹，
考特尼法国¹，
林健林¹，
大卫Feldser^3.，
Maite这个词^1，6，
或祖克¹，
布莱斯·w·凯里^2，8，
约翰·p·卡萨迪^2，8，
莫兰·n·卡比利⁷，
鲁道夫Jaenisch^2，8，
Tarjei S. Mikkelsen^1，4，
Tyler Jacks^2，3.，
近红外光谱Hacohen^1，9，
布拉德利·伯恩斯坦^1，10，11，
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约翰·l·里恩^1，6，11^na1＆
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埃里克·s·兰德^{1，2，7，8}^na1

自然体积458，页面223 - 227 (2009）引用本文

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摘要

人们越来越认识到哺乳动物细胞产生成千上万的大型基因间转录本^{1，2，3.，4}．然而，这些转录本的功能意义一直特别有争议。虽然有一些典型的例子，但大多数(>95%)几乎没有进化守恒的证据，并被建议代表转录噪声^5，6．在这里，我们报告了一种新的方法来识别大的非编码rna使用染色质状态图来发现离散的转录单位干预已知的蛋白质编码位点。我们的方法∼在四种小鼠细胞类型中有1600个大的多外显子rna。与以往的收集结果形成鲜明对比的是，这些大型介入性非编码rna (lincRNAs)在其基因组位点、外显子序列和启动子区域表现出强烈的纯化选择，95%以上表现出明显的进化保守性。我们还开发了一种功能基因组学方法，为每个lincRNA分配假定的功能，展示了lincRNA在从胚胎干细胞多能性到细胞增殖过程中的各种不同作用。我们使用基于细胞的分析，对超过100个lincrna的预测进行了独立的功能验证。特别地，我们证明了特定的lincRNAs在这些过程中受到关键转录因子的转录调控，如p53、NFκB、Sox2、Oct4(也称为Pou5f1)和Nanog。总之，这些结果定义了一个独特的功能性lincrna集合，这些lincrna高度保守，涉及不同的生物学过程。

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图2:**lincRNA K4-K36结构域不编码蛋白质，在其外显子和启动子中保守。**

图3:**lincRNAs与其他lincRNAs以及与几种生物学过程有很强的相关性。**

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基因表达综合

GSE13765

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微阵列数据已存入基因表达集合(GEO)，登录号为GSE13765．

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下载参考

确认

我们要感谢我们在Broad研究所的同事，特别是J. P. Mesirov的讨论和统计见解，X. Xie在保存分析方面的统计帮助，J. Robinson在可视化方面的帮助，M. Ku, E. Mendenhall和X. Zhang在生成ChIP样本方面的帮助，以及N. Novershtern和A. Levy在提供转录因子列表方面的帮助。M. Guttman是Vertex学者，I.A.感谢人类前沿科学计划组织的支持。这项工作由贝斯以色列女执事医疗中心、国家人类基因组研究所、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所资助。

作者的贡献j.l.r.， e.s.l.， A.R.和M. Guttman构思并设计了实验。手稿由M. Guttman, a.r.， J.L.R.和E.S.L.撰写。J.L.R.， i.a.， c.f.， d.f.， m.h.， b.w.c.， J.P.C.和M. Guttman进行了分子生物学实验。所有数据分析均由M. Guttman与M. Garber(保守分析)、M.F.L.(密码子替换频率)、T.S.M. (ChlP-seq数据)、O.Z. (motif分析)和M.N.C. (lincRNA基因组位置分析)联合进行。试剂由M. Garber提供(预发表的守恒分析工具);tj和D.F. (p53野生型和敲除mef);N.H, A.R.和I.A.(树突细胞刺激时间历程);B.E.B. (ChlP数据);r.j.， B.W.C.和J.P.C.(荧光素酶测定);M.K.和M.F.L.(密码子替换频率码)。

作者信息

John L. Rinn和Eric S. Lander:这些作者对这项工作做出了同样的贡献。

作者及隶属关系

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所，美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心7号，02142
Mitchell Guttman, Ido Amit, Manuel Garber, Courtney French, Michael F. Lin, Maite Huarte, Or Zuk, Tarjei S. Mikkelsen, Nir Hacohen, Bradley E. Bernstein, Manolis Kellis, Aviv Regev, John L. Rinn和Eric S. Lander
生物学系，
Mitchell Guttman, Bryce W. Carey, John P. Cassady, Rudolf Jaenisch, Tyler Jacks, Aviv Regev和Eric S. Lander
科赫综合癌症研究所，
David Feldser & Tyler Jacks
卫生科学和技术司，以及，
Tarjei S. Mikkelsen
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室，美国马萨诸塞州剑桥02139
Manolis >
贝斯以色列女执事医疗中心病理科，美国马萨诸塞州波士顿02215
迈特·华特和约翰·l·里恩
哈佛医学院系统生物学系，美国马萨诸塞州波士顿02114
莫兰·n·卡比利和埃里克·s·兰德
怀特黑德生物医学研究所，9剑桥中心，美国马萨诸塞州剑桥02142
布莱斯·w·凯里，约翰·p·卡萨迪，鲁道夫·杰尼施和埃里克·s·兰德
免疫学与炎症疾病研究中心，
近红外光谱Hacohen
马萨诸塞州总医院分子病理科和癌症研究中心，美国马萨诸塞州查尔斯敦02129
布拉德利·伯恩斯坦
哈佛医学院病理科，美国马萨诸塞州波士顿02115
布莱德利·伯恩斯坦和约翰·l·里恩