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儿童实体肿瘤原位患者源性异种移植gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba549gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba96 - 100 (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

儿科实体瘤起源于内胚层、外胚层或中胚层gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．尽管患有实体瘤的儿童的总生存率为75%，但复发性疾病的儿童的总生存率低于30%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．为了捕捉儿科实体肿瘤的复杂性和多样性，并建立复发性疾病的新模型，在这里，我们开发了一种在诊断、复发和尸检时产生原位患者来源的异种移植的方案。我们收集了168例患者的肿瘤标本，并针对12种癌症建立了67例原位患者来源的异种移植。患者源性异种移植瘤的起源反映在其基因表达谱和表观基因组中。进行了肿瘤的基因组分析，包括详细的克隆分析，以确定异种移植中的克隆种群是否再现了患者的肿瘤。我们发现了几种药物的脆弱性，并表明WEE1抑制剂(AZD1775)、伊立替康和长春新碱的联合使用可导致多发性横纹肌肉瘤原位患者来源的异种移植肿瘤的完全缓解gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

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图1:儿科实体瘤O-PDX模型的生成。gydF4y2Ba
图2:O-PDX肿瘤中的克隆保存。gydF4y2Ba
图3:O-PDX肿瘤保留了其不同细胞来源的表观遗传和分子特征。gydF4y2Ba
图4:使用O-PDX模型的临床前III期。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2BaMathSciNetgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2BaMathSciNetgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba广告gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

我们感谢A. McArthur对手稿的编辑。这项工作得到了癌症中心支持(CA21765)、美国国立卫生研究院(EY014867、EY018599和CA168875)对M.A.D.的资助，以及美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构的支持。M.A.D.也得到了霍华德·休斯医学研究所、亚历克斯·柠檬水摊、塔利家族和彼得森基金会的支持。E.S.得到了圣鲍德里克基金会和国家儿科癌症基金会的支持。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 伊丽莎白·斯图尔特，萨拉·m·费德里科和陈翔:这些作者对这项工作做出了同样的贡献。gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

  1. 圣裘德儿童研究医院肿瘤科，田纳西州孟菲斯，38105，美国gydF4y2Ba

    伊丽莎白·斯图尔特，莎拉·m·费德里科，莫妮卡·奥多兹，凯莉·布兰肯希普和阿尔贝托·帕波gydF4y2Ba

  2. 圣裘德儿童研究医院发育神经生物学科，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    伊丽莎白·斯图尔特，科妮·布拉德利，布里特妮·戈登，阿萨·卡尔斯特罗姆，维多利亚·霍内尔，杰森·达珀和迈克尔·a·戴尔gydF4y2Ba

  3. 圣裘德儿童研究医院计算生物学科，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    湘Chen Beisi徐、鑫周历程张&约翰·伊斯顿gydF4y2Ba

  4. 圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗科，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    Anang A. Shelat & Nathaniel R. TwaroggydF4y2Ba

  5. 圣裘德儿童研究医院小动物成像科，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    Brittney戈登gydF4y2Ba

  6. 美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院病理科gydF4y2Ba

    迈克尔·r·克莱，阿米塔·巴拉米和詹姆斯·唐宁gydF4y2Ba

  7. 临床前药代动力学共享资源部，圣裘德儿童研究医院，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    伯吉斯b弗里曼IIIgydF4y2Ba

  8. 圣裘德儿童研究医院生物统计科，孟菲斯，38105，田纳西州，美国gydF4y2Ba

    建吴gydF4y2Ba

  9. 基因组研究所，华盛顿大学医学院圣路易斯，圣路易斯，63108，美国密苏里州gydF4y2Ba

    伊莱恩·r·马迪斯和理查德·k·威尔逊gydF4y2Ba

  10. 华盛顿大学圣路易斯医学院遗传学系，美国密苏里州圣路易斯63108gydF4y2Ba

    伊莱恩·r·马迪斯和理查德·k·威尔逊gydF4y2Ba

  11. 西特曼癌症中心，华盛顿大学圣路易斯医学院，圣路易斯，63108，美国密苏里州gydF4y2Ba

    伊莱恩·r·玛迪斯gydF4y2Ba

  12. 华盛顿大学圣路易斯医学院医学系，美国密苏里州圣路易斯63108gydF4y2Ba

    理查德·k·威尔逊gydF4y2Ba

  13. 霍华德休斯医学研究所，切维蔡斯，20815，马里兰州，美国gydF4y2Ba

    迈克尔·a·戴尔gydF4y2Ba

  14. 美国田纳西州孟菲斯市38105，田纳西大学健康科学中心眼科gydF4y2Ba

    迈克尔·a·戴尔gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 伊丽莎白•斯图尔特gydF4y2Ba
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  2. 萨拉·m·费德里科gydF4y2Ba
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  3. 香陈gydF4y2Ba
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  4. Anang A. ShelatgydF4y2Ba
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  5. 科里布拉德利gydF4y2Ba
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  6. Brittney戈登gydF4y2Ba
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  7. Asa KarlstromgydF4y2Ba
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  8. 纳撒尼尔·r·特瓦罗格gydF4y2Ba
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  9. 迈克尔·r·克莱gydF4y2Ba
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  10. Armita巴拉米gydF4y2Ba
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  11. 伯吉斯b弗里曼IIIgydF4y2Ba
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    您也可以在gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  12. Beisi徐gydF4y2Ba
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  13. 新周gydF4y2Ba
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  14. 建吴gydF4y2Ba
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  15. 维多利亚HonnellgydF4y2Ba
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  16. 莫妮卡OcarzgydF4y2Ba
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  17. 布兰肯希普卡蕾gydF4y2Ba
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  18. 杰森衣冠楚楚的gydF4y2Ba
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  19. 伊莱恩·r·玛迪斯gydF4y2Ba
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  20. 理查德·k·威尔逊gydF4y2Ba
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  21. 詹姆斯·唐宁gydF4y2Ba
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  22. 张历程gydF4y2Ba
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  23. 约翰·伊斯顿gydF4y2Ba
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  24. 阿尔贝托PappogydF4y2Ba
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  25. 迈克尔·a·戴尔gydF4y2Ba
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    您也可以在gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

E.S.和M.A.D.设计了这项研究并撰写了论文。S.F.编写并监督了该协议。X.C.和B.X.进行了所有的计算分析。c.b.， b.g.， v.h.， M.O, k.b.和J.D.协助进行临床前动物研究和细胞筛选。J.E.协助分子分析。M.C.和A.B.提供了病理报告。B.F.进行了药代动力学分析。J.W.进行生物统计学。N.T.和A.S.分析了药物敏感性数据。A.K.管理儿童实体瘤网络并协助药物筛选。 X.Z. developed the protein paint visualization. E.R.M., R.K.W., J.D., J.Z., A.P., and M.A.D. are part of the St Jude’s Children’s Health Research Hospital–Washington University Pediatric Cancer Genome Project.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba迈克尔·a·戴尔gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有相互竞争的经济利益。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

审核人信息gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba感谢P. Lichter, D. Weinstock和其他匿名审稿人对本工作的同行评议所作的贡献。gydF4y2Ba

出版商注:施普林格《自然》杂志对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba

扩展数据图1 O-PDX模型保留了相应患者肿瘤的细胞特征。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba、典型横纹肌肉瘤的h&e染色患者肿瘤及相应O-PDX肿瘤的显微照片(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)、脂肪肉瘤(gydF4y2BabgydF4y2Ba)、骨肉瘤(gydF4y2BacgydF4y2Ba)及成神经细胞瘤(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba， SJNBL013761_D和匹配的O-PDX的突触素(棕色)免疫组化染色。gydF4y2BafgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、典型横纹肌肉瘤的透射电子显微照片(gydF4y2BafgydF4y2Ba)、成神经细胞瘤(gydF4y2BaggydF4y2Ba)、脂肪肉瘤(gydF4y2BahgydF4y2Ba)和骨肉瘤(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)．每张显微照片的插图是每个肿瘤的关键细胞标志的高倍放大视图。哈,羟磷灰石。规模的酒吧,gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba40μm;gydF4y2BafgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba2μm。gydF4y2Ba

图2 O-PDX肿瘤保留了患者肿瘤的基因组特征。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba有足够材料进行全基因组测序和全外显子组测序分析的51个肿瘤的热图。个体O-PDX/患者肿瘤对由灰色和白色交替列表示。热图按疾病分类:横纹肌肉瘤(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)、骨肉瘤(gydF4y2BabgydF4y2Ba)、成神经细胞瘤(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和罕见肿瘤(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

图3分子和细胞克隆异质性gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，相关系数箱线图(gydF4y2BaRgydF4y2Ba)在每个O-PDX和相应的患者肿瘤之间。误差条表示1.5×四分位范围。gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，患者肿瘤与O-PDX相对于全基因组测序确定的患者肿瘤纯度的基因表达相关系数的散点图。这两个变量之间的Pearson相关性表明每种肿瘤类型。数据的最佳拟合线显示为(红色)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，患者肿瘤与O-PDX之间SJOS001132克隆变化的图和散点图。Ki67免疫染色法测定增殖细胞比例，cleaved caspase 3免疫染色法测定死亡细胞比例。患者肿瘤有一个带有两个snv簇的主要克隆(C1和C2)，然后在O-PDX中继续进化并分化为两个不同的克隆。一个克隆包含在患者肿瘤中发现的原始SNVs (C1和C2)，另一个克隆具有额外的SNVs集群(C3)。本样本中分析的snv总数为238个。gydF4y2BaggydF4y2Ba患者肿瘤和O-PDX的H&E染色显示细胞扩张，具有更具侵袭性的多形性细胞特征。gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，患者肿瘤与O-PDX之间SJNBL124克隆变化的图和散点图。Ki67免疫染色法测定增殖细胞比例，cleaved caspase 3免疫染色法测定死亡细胞比例。患者肿瘤有一个主克隆(占肿瘤的80%)和一个小克隆(占肿瘤的20%)，两个簇SNVs (C1和C2)。在O-PDX中，小克隆丢失，肿瘤继续进化并获得额外的snv簇(C3)。本样本中分析的snv总数为373个。gydF4y2BajgydF4y2Ba在h&e染色的患者肿瘤中，有一个主要克隆(占肿瘤的90%)具有增殖的小圆形细胞，一个次要克隆(占肿瘤的10%)具有分化成神经细胞瘤细胞的特征。具有分化细胞特征的细胞在O-PDX中丢失。gydF4y2Ba

图4表观遗传景观反映细胞起源。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，本研究中使用的HMM状态热图。gydF4y2BabgydF4y2Ba，横纹肌肉瘤在3种肿瘤类型(骨肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤)中特异性表达的基因的16个HMM状态各百分比的堆叠直方图。gydF4y2BacgydF4y2Ba、代表性HMM及基因表达(gydF4y2BaMYOGgydF4y2Ba)在横纹肌肉瘤中特异性表达。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba，所有12种抗体对应的ChIP-seq峰值和输入样本gydF4y2BaMYOGgydF4y2Ba横纹肌肉瘤和O-PDXs骨肉瘤中的启动子。gydF4y2BafgydF4y2Ba，在3种肿瘤类型(骨肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤)中特异性表达的基因的16种HMM状态的百分比的堆栈直方图。gydF4y2BaggydF4y2Ba、代表性HMM及基因表达(gydF4y2BaPHOX2BgydF4y2Ba)在成神经细胞瘤中特异性表达。gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，所有12种抗体对应的ChIP-seq峰值和输入样本gydF4y2BaPHOX2BgydF4y2Ba在成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤O-PDXs中的启动子。gydF4y2Ba

扩展数据图5药物筛选质量控制。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，箱形图为gydF4y2BaZgydF4y2Ba在这项研究中筛选出的1,911个通过质量控制指标的盘子中，每一个都得到了这个分数。大多数细胞模型(O-PDXs和细胞系)有一个gydF4y2BaZgydF4y2Ba分数在0.4以上(红线)。平均gydF4y2BaZgydF4y2Ba为0.57,95%的盘子有gydF4y2BaZgydF4y2Ba在0.27到0.82之间。误差条表示1.5×四分位范围。gydF4y2BabgydF4y2Ba，具有相似和不同机制的药物对的剂量-反应曲线的AUC散点图。AUC值越大代表药物效力(杀伤)越大。Pearson相关性显示为每个药物对。gydF4y2BacgydF4y2Ba，两种MEK抑制剂(曲美替尼和塞吕美替尼)剂量-反应曲线的AUC散点图。红色突出显示的细胞模型在RAS/NF1/MEK通路中有突变。gydF4y2Ba

图6临床前药代动力学和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba临床前II期。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BacgydF4y2Ba， panobinostat、硼替佐米和AZD1775在O-PDX肿瘤小鼠中的浓度-时间曲线。每个数据点是三组动物的均值和标准差。IRN和VCR的药代动力学之前已经确定。gydF4y2BadgydF4y2Ba， panobinostat联合硼替佐米的时间表大纲，VCR + IRN作为护理标准，AZD1775 + VCR + IRN。时间表的选择与患者使用的相匹配，剂量的选择以提供相同的血浆暴露基于药代动力学gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BacgydF4y2Ba．gydF4y2BaeggydF4y2Ba在临床前II期研究中，SJRHB000026_X1小鼠的肿瘤反应为安慰剂治疗小鼠和三个治疗组中的每一组。每条线表示一只患有肿瘤的老鼠。gydF4y2BahgydF4y2Ba，三种不同RMS O-PDX模型与复发性RMS (IRN + VCR)护理标准和AZD1775 + VCR + IRN治疗方案的响应百分比的堆叠柱状图。每个反应类别的小鼠数量在图上标出。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

此文件包含补充讨论和其他参考文献。(PDF 271kb)gydF4y2Ba

补充表1gydF4y2Ba

患者肿瘤样本的特征。除了提供患者肿瘤样本的初始植入时间和这些样本子集的转移时间外，还提供了患者肿瘤样本的基本临床信息。一个标签上有所有的病人，另一个标签上有那些被移植并冷冻保存以供分发的病人。(xlsx27 kb)gydF4y2Ba

补充表2gydF4y2Ba

患者肿瘤和匹配的O-PDXs的组织病理学和电子显微镜分析。儿科实体肿瘤病理学家回顾了个别患者肿瘤和匹配的O-PDXs的组织病理学。免疫组化染色也对大多数有样本的患者进行评分。在2gydF4y2BandgydF4y2Batab，当样本可用时，从O-PDX和患者肿瘤的电子显微镜图像中对每种类型肿瘤的特定亚细胞特征进行评分。电子显微镜不是常规用于儿童实体瘤，因此患者肿瘤的可用性有限。抗体信息在3中提供gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba选项卡。(xlsx23kb)gydF4y2Ba

补充表3gydF4y2Ba

患者肿瘤和匹配的O-PDXs中单核苷酸变异和indel的分析。每对样本分别在患者肿瘤或O-PDX中鉴定出4个突变表。(xlsx466 kb)gydF4y2Ba

补充表4gydF4y2Ba

O-PDXs相对于相应患者肿瘤和亚系、多传代和治疗肿瘤的克隆分析。为每个患者/O-PDX对提供分析的单核苷酸变异的数量和克隆评分分组。另外三个标签包括传代肿瘤、亚线和处理样本的克隆分析。(xlsx52 kb)gydF4y2Ba

补充表5gydF4y2Ba

rna测序和表观遗传分析。四个独立的标签包括O-PDX和匹配的患者肿瘤之间的RNA-seq相关性分析。方框根据相关系数进行颜色编码，红色表示相关性高，蓝色表示相关性低。在单个肿瘤类型中相对于所有其他肿瘤类型上调或下调的基因被用于通路分析。这些基因也与肿瘤启动子上的H3K27me3相关，在肿瘤类型的基础上，在单个标签上有低表达。(xlsx276 kb)gydF4y2Ba

补充表6gydF4y2Ba

高通量药物筛选数据。提供了三个标签，总结了药物筛选实验。一个标签有一个图例解释分析。第二个标签是没有增长率修正的药物敏感性计算，第三个标签是增长率修正。还提供了一种具有电镀密度和用于药物筛选的生长介质的标签。(xlsx2809 kb)gydF4y2Ba

补充表7gydF4y2Ba

临床前II期数据。每个O-PDX的单独标签，每个时间点的每只小鼠的原始临床前II期数据。(xlsx24kb)gydF4y2Ba

补充表8gydF4y2Ba

临床前III期数据。每个O-PDX的单独标签，每个时间点的每只小鼠的原始临床前III期数据。(xlsx41 kb)gydF4y2Ba

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斯图尔特，E，费德里科，S，陈，X。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba儿童实体肿瘤原位患者源性异种移植。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba549gydF4y2Ba， 96-100(2017)。https://doi.org/10.1038/nature23647gydF4y2Ba

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