跳到主要内容

感谢您访问nature.com。您使用的是对CSS支持有限的浏览器版本。为了获得最好的体验，我们建议您使用最新的浏览器(或关闭Internet Explorer的兼容性模式)。同时，为了确保持续的支持，我们将在没有样式和JavaScript的情况下显示站点。

早期研究

一种用于治疗急性白血病的MDM2降解剂

白血病（2022）引用本文

主题

摘要

在急性髓系白血病(AML)中，p53的抑癌活性可因MDM2的表达增强而降低，MDM2促进p53的降解。在TP53对于野生型恶性肿瘤，使用MDM2小分子拮抗剂治疗可产生抗白血病活性。然而，目前的治疗策略受到耐受性差和临床活性不完整的限制。我们开发了一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC) MS3227，它通过招募E3连接酶Von Hippel-Lindau靶向MDM2，导致MDM2的蛋白酶体依赖降解。在WTTP53白血病细胞系，MS3227导致p53靶p21、PUMA和MDM2的激活，并导致细胞周期阻滞、凋亡和活力下降。与化学计量抑制剂相比，催化PROTAC MS3227具有更强的激活作用，部分原因是抑制了p53 - MDM2电路中的负反馈机制。在对白血病母细胞有选择性的主要患者标本中也观察到MS3227的有效性。MS3227的加入增强了其他抗白血病药物的活性，包括氮胞苷、阿糖胞苷和venetoclax。特别是，MS3227治疗被证明下调了MCL-1，一种已知的对venetoclax抗性的介质。基于protac的方法可能提供一种改善MDM2抑制的方法，从而在AML中获得更大的治疗潜力。

这是订阅内容的预览，通过你所在的机构访问

访问选项

买条

在ReadCube上获得时间限制或全文访问。

32.00美元

买

所有价格均为净价格。

图1:MDM2降解剂的设计与构效关系。
图2:MS3227作为MDM2 PROTAC。
图3:MS3227激活p53通路，比标准抑制剂具有更高的效力。
图4:MS3227在原发性白血病标本中具有活性。
图5:MS3227与其他白血病疗法合作，疗效更好。

数据可用性

在本研究过程中产生或分析的所有数据都包含在本文及其补充信息文件中。

参考文献

  1. Rucker FG, Schlenk RF, Bullinger L, Kayser S, Teleanu V, Kett H，等。具有复杂核型的急性髓系白血病中TP53的改变与特定的拷贝数改变、单染色体核型和令人沮丧的结局相关。血。2012;119:2114-21。

    文章PubMed谷歌学者

  2. 马cellino BK, Hoffman R, Tripodi J, Lu M, Kosiorek H, Mascarenhas J，等。晚期形式的mpn伴有染色体异常，导致TP53调控异常。《血》2018;2:3581-9。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  3. 史亚华，钟淑娟，张世杰，朴春杰，等。治疗相关骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病的突变分析。Haematologica。2013;98:908-12。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  4. 傅立民，吴林，李伟。MDM2癌蛋白的功能。细胞生物学与生命科学，1999;

    文章PubMed中科院谷歌学者

  5. Bueso-Ramos CE, Yang Y, deLeon E, McCown P, Stass SA, Albitar M.人类MDM-2癌基因在白血病中的过表达。血。1993;82:2617-23。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  6. 王舒。MDM2-p53相互作用在癌症治疗中的靶向作用。临床癌症决议案2008;14:5318-24。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  7. Stein EM, DeAngelo DJ, Chromik J, Chatterjee M, Bauer S, Lin CC，等。Siremadlin (HDM201)在晚期野生型TP53实体瘤和急性白血病患者中的首次人类I期研究结果。临床癌症决议2022;28:870-81。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  8. Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z，等。MDM2小分子拮抗剂在体内激活p53通路。科学。2004;303:844-8。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  9. Reis B, Jukofsky L, Chen G, Martinelli G, Zhong H, So WV，等。急性髓系白血病患者对idasanutlin (RG7388)的临床反应与治疗前MDM2蛋白在白血病母细胞中的表达有关。Haematologica。2016;101:e185 - 188。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  10. Khurana A, Shafer DA。MDM2拮抗剂作为急性髓系白血病的一种新的治疗选择:idasanutlin (RG7388)治疗潜力的展望Onco Targets Ther. 2019; 12:2903-10。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  11. 陈志强，陈志强，陈志强，陈志强，陈志强。蛋白质靶向降解在肿瘤治疗中的应用。癌症，2021;21:638-54。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  12. Ambrosini M, Fuca G, Duca M, Damian S, De Santis F, Corti F，等。从肿瘤学家的角度来看，靶向蛋白降解物:癌症治疗的圣杯?暴击Rev Oncol Hematol. 2022;169:103532。

    文章PubMed谷歌学者

  13. 方勇，廖刚，于波。小分子MDM2/X抑制剂和PROTAC降解物用于癌症治疗的研究进展与展望。药物学学报(英文版);2020;10:1253-78。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  14. 王斌，吴松，刘娟，杨凯，谢宏，唐伟。基于nutlin的选择性小分子MDM2降解剂的研制。欧洲医学化学杂志2019;176:476-91。

    文章PubMed谷歌学者

  15. 李勇，杨娟，Aguilar A, McEachern D, Przybranowski S，刘林，等。MD-224作为一种一流的、高效的蛋白水解靶向嵌合体小鼠双分钟2降解物的发现，能够实现完全和持久的肿瘤消退。中华医学杂志2019;62:448-66。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  16. 马蒂斯基拉·梅，卢g，伊藤T, Pagarigan B，卢cc, Miller K，等。一种新的小脑调制器招募GSPT1到CRL4(CRBN)泛素连接酶。大自然。2016;535:252-7。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  17. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B，等。骨髓瘤中沙利度胺和来那度胺相关血栓形成的预防。白血病。2008;22:414-23。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  18. 柯彻特科夫R, Masih-Khan E, Chu CM, Atenafu EG，陈c, Kukreti V，等。复发/难治性多发性骨髓瘤患者在来那度胺-地塞米松方案治疗期间发生继发性原发性恶性肿瘤。癌症医学2017;6:3-11。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  19. Duy C, Teater M, Garrett-Bakelman FE, Lee TC, Meydan C, Glass JL，等。合理靶向表观基因组的合作层可提高AML的治疗效果。巨蟹座迪斯科，2019;9:872-89。

    文章中科院谷歌学者

  20. 何丽娟，何丽娟，唐娟。药物组合剂量-反应矩阵数据分析的网络应用。生物信息学。2017;33:2413-5。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  21. 孙东，李哲，Rew Y, Gribble M, Bartberger MD, Beck HP，等。AMG 232是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的MDM2-p53抑制剂，已进入临床开发阶段。中华医学化学杂志2014;57:1454-72。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  22. 王勇，朱军，刘俊杰，陈旭，Mihalic J, Deignan J，等。AMG 232之外的优化:哌啶酮支架上磺胺类化合物作为MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用的有效抑制剂的发现和合成合成。生物组织医学化学杂志2014;24:3782-5。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  23. Casement R, Bond A, Craigon C, Ciulli A. PROTAC三元配合物的力学和结构特征。方法Mol生物学2021;2365:79-113。

    文章PubMed谷歌学者

  24. 彭艳，陈琳，李超，陆伟，Agrawal S，陈娟。p53突变对MDM2癌蛋白稳定性的影响。生物化学杂志2001;276:6874-8。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  25. 丁强，张震，刘俊杰，姜楠，张杰，Ross TM，等。发现RG7388，一种有效和选择性的p53-MDM2抑制剂在临床开发中。中华医学化学杂志，2013;

    文章PubMed中科院谷歌学者

  26. 刘志刚，刘志刚，刘志刚，刘志刚，等。protac诱导BET蛋白降解治疗去势抵抗性前列腺癌。中国科学(自然科学版)2016;

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  27. 陈建平，陈建平，陈建平，等。针对von Hippel-Lindau (VHL) E3泛素连接酶和缺氧诱导因子(HIF) α亚基之间蛋白-蛋白相互作用的结构指导设计和优化，具有体外纳摩尔亲和力。中华医学化学杂志2014;57:8657-63。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  28. 郑山，王伟，Aldahdooh J, Malyutina A, Shadbahr T, Tanoli Z，等。SynergyFinder Plus:更好地解释和注释药物联合筛选数据集。生物信息。2022;S1672-0229(22)00008-0。

  29. 范德尔夫MF，魏AH, Mason KD, Vandenberg CJ，陈l, Czabotar PE，等。BH3模仿ABT-737靶向选择性Bcl-2蛋白，如果Mcl-1中和，则通过Bak/Bax有效诱导细胞凋亡。癌症杂志。2006;10:389-99。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  30. 潘r, Ruvolo V, Mu H, Leverson JD, Nichols G, Reed JC，等。联合Bcl-2抑制和p53激活在AML中的合成致命性:机制和优越的抗白血病疗效。《癌症杂志》2017;32:748-60.e746。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  31. 潘R, Hogdal LJ, Benito JM, Bucci D, Han L, Borthakur G，等。ABT-199选择性抑制BCL-2导致急性髓系白血病靶细胞死亡。巨蟹座迪斯科。2014;4:362-75。

    文章中科院谷歌学者

  32. Klein AM, de Queiroz RM, Venkatesh D, Prives C. MDM2和MDMX的作用和调控:不仅仅是p53。基因开发，2021;35:575-601。

    文章PubMed公共医学中心中科院谷歌学者

  33. Wienken M, Dickmanns A, Nemajerova A, Kramer D, Najafova Z, Weiss M，等。MDM2与Polycomb阻遏因子复合物2联合，并增强独立于p53的茎干促进染色质修饰。Mol Cell, 2016; 61:68-83。

    文章PubMed中科院谷歌学者

  34. 西塞MY, Pyrdziak S, Firmin N, Gayte L, Heuillet M, Bellvert F，等。靶向mdm2依赖性丝氨酸代谢作为脂肪肉瘤的治疗策略。科学翻译医学2020;12:eaay2163。

    文章PubMed中科院谷歌学者

下载参考

确认

AHS由吉利德科学研究学者计划支持。BKM由MPN研究基金会和国家普通医学科学研究所T32奖资助。JJ感谢西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)捐赠教授的支持。生物标本和数据通过血液恶性肿瘤组织库(HMTB)提供。HMTB是一个独立的血液恶性肿瘤和相关疾病的组织库。HMTB由西奈山伊坎医学院的nci指定的Tisch癌症研究所管理和运作。

资金

这项工作利用了西奈山的核磁共振光谱仪系统，该系统由美国国立卫生研究院SIG拨款1S10OD025132和1S10OD028504资助。

作者信息

作者指出

  1. 这些作者贡献相同:Bridget K. Marcellino，杨小宝，H Ümit Kaniskan。

作者及隶属关系

  1. 美国纽约州纽约，西奈山伊坎医学院(ISMMS)血液肿瘤和Tisch癌症研究所(TCI)医学系

    布里吉特·k·马塞利诺、克劳迪娅·布雷迪、凯莉·陈、卡拉·克莱门泰利、劳伦·赫施拜因、塞巴斯蒂安·艾尔盖-贝克利、乔安·阿伦德拉、布里安娜·凯利、罗纳德·霍夫曼和艾伦·h·施

  2. 西奈山治疗发现中心，药理学、肿瘤科学和神经科学系，Tisch癌症研究所(TCI)西奈山伊坎医学院(ISMMS)，纽约，纽约，美国

    杨小宝，H. Ümit Kaniskan，陈贺，邱兴，刘静，金健

  3. 美国北卡罗来纳大学教堂山分校

    李志军，熊跃

  4. Cullgen公司，圣地亚哥，CA，美国

    悦熊

作者
  1. 布里奇特·k·马塞利诺
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  2. 取名叫杨
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  3. H. Ümit Kaniskan
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  4. 克劳迪娅·布雷迪
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  5. 他陈
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  6. Karie陈
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  7. 邢邱
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  8. 卡拉Clementelli
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  9. 劳伦Herschbein
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  10. 被李
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  11. 塞巴斯蒂安Elghaity-Beckley
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  12. 乔安Arandela
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  13. 布丽安娜凯利
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  14. 罗纳德•霍夫曼
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  15. 经刘
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  16. 悦熊
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  17. 剑金
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  18. 史宗瀚
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

贡献

BKM和AHS设计并进行实验，分析生物功能相关数据。XY、HUK、HC、QL、JL、JJ对化合物进行规划、合成和化学分析。CB、KC、CC、BK、LH、ZL为实验提供了技术支持。SE、JA和BKM提供了主要的患者样本。AHS, BKM, JJ, RH, HUK和YX参与了计划，实验设计，并共同撰写了手稿。

相应的作者

对应到悦熊，剑金或史宗瀚．

道德声明

相互竞争的利益

JJ是Cullgen, Inc.的联合创始人和股权股东，也是Cullgen, Inc.， EpiCypher, Inc.和Accent Therapeutics, Inc.的顾问。YX是Cullgen, Inc.的联合创始人、股权股东和现任员工。JL是Cullgen, Inc.的现任员工。Jin实验室获得Celgene Corporation、Levo Therapeutics, Inc.、Cullgen, Inc.和Cullinan Oncology, Inc.的研究资金。其他作者宣称没有利益竞争。

额外的信息

出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

补充信息

权利和权限

根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，自然或其许可方(例如，社会或其他合作伙伴)对本文拥有排他性权利;作者对这篇文章接受的手稿版本的自我存档仅受此类出版协议的条款和适用法律的约束。

转载及权限

关于本文

通过CrossMark验证货币和真实性

引用本文

马塞利诺，b.k.，杨，X， Ümit Kaniskan, H。et al。一种用于治疗急性白血病的MDM2降解剂。白血病(2022)。https://doi.org/10.1038/s41375-022-01735-6

下载引用

  • 收到了：

  • 修改后的：

  • 接受：

  • 发表：

  • DOI：https://doi.org/10.1038/s41375-022-01735-6

搜索

高级搜索

快速链接

Baidu
map