背景

前哨淋巴结活检(SLNB)在皮肤黑色素瘤的治疗决策是至关重要的1,2。最初,该方法设计的时候,积极SLNB暗示需要完成淋巴结解剖(CLND)3。当时,有效的系统性辅助治疗是不可用,淋巴切除术是占主导地位的少数可行的干预措施。外科肿瘤学家,看到病人复发和死于疾病不可阻挡,试图干预早期和积极,机会减少的格言是一个治愈的机会4。最终,多中心选择性淋巴切除术试验(MSLT) 2和皮肤肿瘤合作组(DeCOG) slt试验未能确认在SLNB-positive CLND患者获益5,6。虽然CLND可能仍有一个角色在选定的病人7,过程不再是标准治疗。

今天,SLNB用来统治辅助疗法1。不过,并不是所有的患者都被认为是足够高的风险的过程。每当前规定,不推荐SLNB如果节点的风险转移是< 5%,在黑素瘤T1a‘< 0.8毫米的厚度和任何不良特性。SLNB应该考虑如果淋巴结的转移的风险在5%和10%之间(T1b,布勒斯洛厚度0.8 - -1.0毫米)和建议如果淋巴结的转移的风险超过10% (T2与T3,布勒斯洛厚度> 1.0毫米)1,2。T3b和T4黑色素瘤患者(‘> 2.0 - 4毫米的厚度与溃疡或‘厚度> 4毫米)获得辅助治疗无论节点状态和可能放弃的过程8。所有SLNB-eligible患者,不到20%的节点转移9,10。如果由熟练的外科医生,SLNB过程是安全的,但病人面临手术并发症的风险,包括出血、感染、血清肿,淋巴水肿11,12。

虽然SLNB个性化治疗的一个重要工具,方法有几个缺点。假阴性率估计为15 - 20%9,13,14,15,我们的经验是一致的,由于技术问题,operator-dependency,中断的淋巴引流活检诊断,特殊淋巴阻塞,复杂的头部和颈部淋巴引流,组织学分析不足和复杂的转移模式。SLNB也可以假阳性时良性melanocyte-marker-positive前哨淋巴结细胞被称为恶性16。多达5.1%的患者的淋巴结没有黑色素瘤的历史包含单一MART-1阳性细胞17。在一系列的T1到T3皮肤黑色素瘤从梅奥诊所,24.3%的积极SLN只显示单个黑色素细胞或melanocytic细胞集群< 0.1毫米10。区分单良性与恶性黑色素细胞是具有挑战性的,尤其是当细胞只发现于免疫组织化学部分但不是对应的苏木精伊红部分16。

当唐纳德·莫顿发明了SLNB过程皮肤黑色素瘤在1990年代,分子诊断尚处于起步阶段。常规石蜡包埋的分子分析诊断性活检组织并不可行。当OncotypeDx范式转移在2000年之后,18和MammaPrint19介绍了基因表达分析,分层乳腺癌复发的可能性。今天,我们可以用一个巨大的机械处理的复杂的分子工具来分析常规活检样本。问题是一个复杂的外科手术是否像SLNB20.可以补充诊断的分子分析活检组织,例如,更好地选择病人的过程(图。1)。

图1:基于当前病人选择,大约有85%的前哨淋巴结活检(SLNB)负(SLNB)和非治疗。
图1

在未来,分子测试基于基因表达分析(GEP)结合临床病理的(CP)变量如‘厚度和病人的年龄,以更好地为SLNB选择病人。CP-GEP低风险病人可以放弃SLNB不影响肿瘤的安全。

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临床病理的转移风险的预测

‘厚度是黑色素瘤分段是建立的基石2。亚历山大·布勒斯洛构想在1960年代末21,使用肿瘤厚度作为预测转移和生存是强大而简单的。‘厚度测量准确,然而,需要的完整切除原发肿瘤,这在当今繁忙的临床实践并不总是优先。增加使用剃须的活检,快速,简单,和sutureless,但会导致切断肿瘤22,23。其他变量已经经受住了时间的考验。矛盾的是,大量的研究发现,年轻提高SLNB转移风险和存活率24,而老年患者不太可能是节点积极但预后较差25。在儿科患者SLNB失去其预后价值因为前哨淋巴结常常积极和临床过程很好26。

其他主要tumor-derived预后变量包括肿瘤溃疡,克拉克水平,有丝分裂率(先生),lymphovascular入侵(LVI),肿瘤浸润淋巴细胞(尖),和组织学类型。虽然这些已经知道了几十年和广泛的研究,他们有局限性。例如,报告克拉克的一致性水平,先生,LVI,尖是低,突出问题与可靠性27。不整合在先生的报告机构很高,会导致计数细胞有丝分裂的dermato-epidermal结而非侵入性黑色素瘤或通过计算有丝分裂non-melanocytes组件28。可靠性问题导致的作为一个临时变量先生瘦黑素瘤,决定广泛称赞,认为当前的指导方针的原因更大的可靠性29日。其他组织学特性产生强大的影响,但罕见。纯多黑素瘤,例如,几乎从不转移前哨淋巴结,但发生在只有3%的SLNB-eligible病人10。肢端的黑色素瘤转移前哨淋巴结,但经常发生在只有1 - 2%的SLNB-eligible病人在美国10,30.。

临床病理的(CP)变量是用来进行预测?美国癌症联合委员会(与)依赖于两个主要tumor-derived组织学特性分段,‘厚度和肿瘤溃疡2。纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)诺模图预测SLNB结果使用五CP变量:‘厚度、肿瘤溃疡,患者年龄,克拉克,切片的位置31日。澳大利亚最近的黑色素瘤研究所(MIA)列线图认为六:‘厚度、肿瘤溃疡,患者年龄、组织学亚型,先生,LVI32。最雄心勃勃的模型预测SLNB状态,例如那些由帕多瓦大学的米娅,8 CP变量结合起来,把特性优于先生特别强调‘厚度33。

回顾在梅奥诊所的病人没有繁殖的巨大作用先生作为预测淋巴结的转移。当我们应用统计方法来确定CP-based预测淋巴结的转移,患者的可分性,最大限度地减少预测误差,‘厚度和患者年龄足够了10。更复杂的CP模型没有改善模型性能。我们的结论是,是有限度的CP因素预测SLNB状态的能力10。我们进一步假设,大量新知识的癌症细胞生物学结合新的分子技术的可用性应该促进预测和预后分子特性的发现34。

分子转移风险的预测

像那些雄心勃勃的CP模型Mocellin和同事33发现18 - 30%的患者SLNB-eligible可以安全地放弃过程,这意味着的阴性预测值(NPV)低风险测试结果大于90%。CP模型,实施诺模图,因此被认为有望作为临床相关SLNB决策的工具31日,32。对CP变量的性能提高,基因表达的分子生物标志物在转化研究已经探讨了黑色素瘤危险分层34,35,36,37,现在介绍给临床护理10,38,39。目前临床指南承认分子工具的潜力,但也强调需要广泛的潜在的验证1。最近,黑素瘤的共识声明预防工作组,一群黑素瘤关键意见领袖,定义所需的证据支持使用表达式的黑色素瘤危险分层分析在临床护理40。小组指出缺乏高质量的证据支持的常规使用预后基因表达谱(GEP)的测试和强调了需要前瞻性验证和基准测试对CP变量。

两个预后gep用于病人护理或临床试验,即。31-GEP (DecisionDx)38和11-GEP (MelaGenix)41。31-GEP由医疗保险报销识别患者淋巴结的转移的风险42,但已经开发成一个纯粹的预测工具38。11-GEP研究作为决策工具进行术后辅助治疗的多中心试验阶段II黑色素瘤在德国43。这些实施建立的附加值CP变量尚未令人信服地证明。

CP-GEP (Merlin)检测黑色素瘤风险评估

介绍了分子检测的另一个概念与CP-GEP (Merlin)10,44,45。CP-GEP试验,由医保报销,是唯一GEP-based分类器专门开发识别患者淋巴结的转移的风险。与纯GEP-based模型像31-GEP或11-GEP CP-GEP方法,引入了Suman和同事34,是先开发模型的节点转移的可能性基于CP变量(CP模型)或实施的原发肿瘤(GEP模型),然后评估性能的组合模型的CP和实施因素(CP-GEP模型)。CP变量考虑包括‘厚度,克拉克水平,先生,溃疡,LVI,活检位置,回归,组织学类型、诊断和患者年龄。其中,变量选择和正则化技术选择‘厚度和病人的年龄。更复杂的CP模型没有提高性能。结合CP-GEP模型是基于‘厚度、病人年龄和八个特征基因的表达,是功能与黑色素瘤侵袭和转移,即。被t细胞,黑色素瘤抗原1 (MLANA)、巨噬细胞抑制性细胞因子1 (GDF15)、白介素8 (CXCL8),赖氨酰化氧像4 (LOXL4),TGF-β受体(TGFBR1),β3整合素(ITGB3),组织类型纤溶酶原激活物(平台)和蛋白酶Nexin 1 (SERPINE2)10。

在原始CP-GEP出版10性能是由肿瘤分层(T)阶段,因为目前,T分期构成SLNB决策的基础。CP-GEP的预测价值建立分段参数表示了SLNB还原速度,引入一个度量Mocellin和同事33量化的部分可以去掉的时候患者SLNB的测试。CP-GEP多样的SLNB还原率T台,最高T1b黑色素瘤,然后随着肿瘤厚度的增加而减少10。注意,SLNB还原速度仍积极甚至T3b黑色素瘤,表明CP-GEP优于CP变量在一个广泛的肿瘤厚度。巴特利特和他的同事们46从MSKCC在评论承认CP-GEP取得了最好在SLNB还原率提高14% CP模型。整个SLNB还原速度在目前的临床实践,基于T分期~ 60%10。

虽然实现SLNB还原率高是可取的,测试结果需要肿瘤安全。换句话说,假阴性检测结果的数量等排除测试CP-GEP需要< 5%,NPV > 95%。这些指标适用于当前病人的选择。SLNB应该考虑和讨论患者如果‘厚度≥0.8毫米(T1b阶段)因为T1b黑色素瘤无论SLNB率≥5%。SLNB建议T2a黑色素瘤因为T2a黑色素瘤无论SLNB率≥10%。T1a黑色素瘤,相比之下,无论速度低于5%,因此,不需要SLNB1。T1a黑色素瘤的假阴性率< 5%,我们可能错过一个非平凡的数量的节点积极T1a病人因为T1a黑色素瘤患者的数量是非常大的。但作为交易的一部分,我们也避免大量不必要的,非治疗SLNB程序。测试的想法像CP-GEP提取从略厚的黑素瘤分子信息,如T1b和T2黑色素瘤,并利用分子信息推动积极SLNB的预发性低于5% (NPV > 95%)。低风险病人测试可以放弃SLNB基于建立病人选择标准,我们可以大大减少不必要的SLNB的数量。然而,因为我们停下正在做的事情对所有患者SLNB T1b和T2黑色素瘤,我们也错过一些积极SLNB患者。T1a黑色素瘤的权衡是一样的。

一些人认为排除患者SLNB CP-GEP是有问题的,因为假阴性结果患者避免接受辅助治疗46。然而,收到假阴性的可能性与CP-GEP测试结果是没有高于T1a黑素瘤,这对于SLNB我们也不考虑。此外,CP-GEP测试可能有助于解释SLNB以最小的肿瘤负担。超过20%的阳性患者SLNB单一正以最小的节点数量的黑色素细胞(单个肿瘤细胞或细胞集群< 0.1毫米)10,47,经常是被高度敏感的免疫组织化学等方法。最小的SLN肿瘤负荷的预后意义尚不清楚和不确定最佳治疗。初步证据从1684年国际二群黑色素瘤患者表明CP-GEP可能有助于患者分层最小SLN肿瘤负荷根据复发风险和指导临床决策节点评估48。CP-GEP此前成立的预后价值由Eggermont等人表明CP-GEP非常有效地分层SLNB-negative病人基于他们的复发风险45,49,50。

COVID-19大流行期间,CP-GEP帮助优先考虑病人的手术,从而优化医疗资源20.,51。CP-GEP是唯一测试与实施组件已被证明添加预测值MSKCC等复杂的CP模型10和米娅诺模图44。一个多中心注册研究在美国正在进行的前瞻性验证CP-GEP52。大量的回顾性验证研究也已出版47,53,54,55。

分子测试:何苦呢?

一些作者认为,CP-GEP增加了病人护理成本没有显著优于CP-based模型像米娅诺模图56。这里,我们主张分子测试和讨论模型的局限性,单纯依靠CP-based列线图。

问题# 1:有可变性CP变量的报告用于列线图

病人年龄、‘厚度、肿瘤溃疡和TNM病理阶段不断地报道在病理学家从不同的训练中心和地理区域。减少协议其他组织病理学特征,包括克拉克水平,回归,尖,先生,和LVI经常用于CP-based列线图27,28,57,58计算或实验变量,如肿瘤区域,这还有待验证59。作为被Monshizadeh和他的同事们指出27黑色素瘤诊断的,大多数非专业非学术中心,和可变性的报告是一个函数的培训和经验。在美国,在先生的报告有差异在传统弱势群体内存在的机构60。值得注意的是,西班牙裔和非白人也不太可能接受切除活检61年。因为组织病理学变化的读出,一些dermatopathologists认为GEP-based常规使用的测试,他们考虑方法不够精确62年。

问题# 2:CP-based诺模图产生不一致的结果和没有被广泛验证

三个CP-based SLNB从专业学术中心可在线预测模型:MSKCC31日,63年米娅32,64年和生活数学(哈佛)的诺模图65年。这些模型使用不同的预测。例如,新米娅模型认为LVI,而老MSKCC和生活数学模型没有。不是所有的病人符合预设的分类等名义变量的组织学类型的列线图。相反,先生,模型需要离散值当病理学家经常报告顺序范围。在我们的经验中,米娅诺模图的风险分数不能计算10到20%的患者,主要是因为不兼容的组织学类型44,54。此外,还有预测结果之间的差异直接影响病人护理的诺模图66年。可能由于变量的选择,模型开发军团历史差异和地方特性的病理解释。

期望表达的黑色素瘤的关键意见领袖GEP-based工具的开发和验证40大大超过正常值的CP-based是列线图。31-GEP领导的方式验证研究和出版物的数量,但是,临床和统计学专家批评数据质量,研究设计和统计方法67年,68年,69年。一个多中心的临床试验正在进行中在德国学习11-GEP II期患者的术后辅助治疗43。CP-GEP一直在回顾性验证多个独立军团都在美国和欧洲47,53,54,55。一项多中心前瞻性注册研究CP-GEP招聘在美国52。

问题# 3:分子检测有可能成为成本节约

患者SLNB积极性的预发性大于5 - 10%,否则不符合辅助pembrolizumab8,SLNB继续治疗决策至关重要1。然而,如果病人选择完全基于‘厚度和肿瘤溃疡,就目前情况1,约有85%的SLNB过程将是负面的和非治疗10。更好地量化SLNB的预发性转移和减少SLNB-eligible患者的数量在不牺牲肿瘤安全、分子测试可能会有一个角色要扮演。分子检测是否节约成本取决于测试的成本,SLNB的成本,SLNB还原速度,测试可以实现同时保持肿瘤的NPV ~ 95%安全。由此可见,绝大多数T1a患者不应测试节点的风险转移是仅根据‘厚度< 5%。例外可能包括切断患者活检、高架先生或其他令人担忧被一个经验丰富的dermatopathologist病理特性。T1b T2黑色素瘤,相反,非常适合测试CP-GEP因为SLNB还原速度实现肿瘤安全NPV的~ 95%高(高达80%)10。在美国平均成本SLNB ~ 19000美元70年CP-GEP测试将节约成本甚至几千美元的价位。这一重要课题的研究。值得注意的是,分子检测不仅降低了SLNB的速度,也提高了与健康相关的生活质量CP-GEP低风险病人可以放弃复杂的外科手术20.。

未来的发展方向

黑素瘤的风险评估与最近出现的分子改变测试像CP-GEP,持有的承诺改善患者选择SLNB和其他干预措施10。我们解释这些测试是重要的一步,因为他们持有的承诺改善患者的治疗效果,同时降低医疗成本。分子像CP-GEP可能帮助我们避免负面测试,非治疗SLNB这样医疗资源可以分配给更值得干预措施20.,51。CP-based诺模图,已被提升为替代分子测试,往往是不可靠的,因为他们依赖于复杂的CP特性,比如尖,先生,LVI。这些特性是病理学家之间的不一致报告,这归因于变化训练,经验,当地的医疗质量,组织病理学解释的特质27,61年,66年。因此奇怪CP列线图表现良好发展军团从世界知名subspecialized中心32但在交替设置验证不佳54。另一方面分子测试是十分精确的跨洲和患者群体。这种测试可以加上明确的CP预测像‘厚度和病人的年龄10,71年。当我们等待过渡molecular-driven世界,黑色素瘤组织病理学的仔细评估和前哨淋巴结仍将黑色素瘤分期和治疗的重要基石。