文摘
慢性肾脏disease-mineral和骨骼障碍(CKD-MBD)是一种常见的并发症的病人经历终末期肾病(ESRD)。它包括异常骨和矿物质代谢及血管钙化。高磷血症是一个主要的风险因素导致慢性肾脏疾病患者的发病率和死亡率。死亡率增加ESRD患者中观察到,与血清磷水平> 5.5 mg / dL。因此,控制高磷血症的主要治疗目标CKD-MBD的预防和治疗。高磷血症的治疗包括减少肠道磷负荷和增加肾除磷。减少肠道负载的磷过程中起着重要作用CKD-MBD的预防和治疗。磷的食物来源之一,一些常用药物也被报道含有磷。然而,药物往往忽视了即使他们作为磷的潜在来源。同样,虽然蛋白质膳食磷的主要来源,减少蛋白质的摄入可以提高CKD患者的死亡率。 Recently, the importance of phosphorus/protein ratio in food have been reported to be a sensitive marker for controlling dietary intake of phosphorus. This review summarizes the progress in the research on phosphate content in drugs as an excipient and the various aspects of dietary management of hyperphosphatemia in patients with CKD, with special emphasis on dietary restriction of phosphorus with low dietary phosphate/protein ratio.
介绍
慢性肾脏disease-mineral和骨骼疾病(CKD-MBD)是最近承认代谢异常,由肾脏疾病在2006年提出:改善全球的结果(KDIGO)工作小组。这不同的命名不同临床症状(CKD-MBD)因受损而导致矿物监管在慢性肾脏疾病(CKD)来区分从组织学上定义良好的肾骨营养不良1。CKD-MBD被认为是进步的障碍,影响体内平衡在肾,骨骼,和心血管(CV)系统,从而导致kidney-bone-vascular轴病理生理假说1,2。经典的临床表现定义的CKD-MBD KDIGO临床实践指南还重申了kidney-bone-vascular轴假说。CKD-MBD的临床特征主要是由于损害肾排泄的矿物质,导致循环异常钙、磷、甲状旁腺激素(素和维生素d的二次影响肾功能不全包括骨代谢异常、矿化,体积,线性增长,力量,和异位钙化(血管和软组织)3。
磷酸在不同致病因素,体内平衡是发病的启动因素之一CKD-MBD,开始在慢性肾病的早期阶段。这个异常在磷酸体内平衡显然证明了成纤维细胞生长因子23 (FGF23)水平升高(激素调节磷酸盐排泄)在慢性肾病的早期阶段4。两个主要的稳态机制,调节肠道吸收循环磷酸盐和肾排泄。而肠道吸收取决于饮食模式,促进肾脏排泄清除多余的磷酸盐即使FGF23 phosphate-rich饮食通过监管和甲状旁腺素5,6。在肾功能正常的患者,这是促进磷的重吸收减少,钠磷酸盐转运蛋白的差别是由对这些肾单位的近端小管7,8。然而,在慢性肾病患者,在逐步减少肾小球滤过导致进一步减少磷酸盐重吸收,以便在慢性肾病的早期肾功能不全。在CKD阶段3 - 5 (eGFR < 60毫升/分钟/ 1.73米2磷酸)、体内平衡机制是完全失去了导致增加循环磷酸盐和无机磷(π),这被定义为高磷血症9,10。
虽然高磷血症在慢性肾病肾功能不全的致病性基础,CKD-MBD的临床表现主要是由于适应性反应由甲状旁腺素和FGF23。高甲状旁腺素诱发骨吸收过剩的磷酸盐,超过骨形成,导致骨质疏松症等骨骼结构异常。此外,由于磷酸骨架结构将不再作为水库、软组织和脉管系统成为次要的水库,从而导致他们的钙化和CKD患者心血管发病率和死亡率增加11,12,13,14。
高磷血症在慢性肾病患者,除了诱发继发性甲状旁腺功能亢进、肾骨营养不良履历钙化也是一个重要的预后因素发病率和死亡率在终末期肾病(ESRD)患者接受透析15,16,17,18,19,20.。血清磷的预后作用可改变的危险因素也被报道在多个观察性研究,强调降低血磷的潜在影响在CKD-MBD(π和磷酸盐)17,21,22。这也证实一个荟萃分析包括4651 non-dialysis CKD患者死亡率增加35%的观察每毫克增加磷酸23。
高磷血症的治疗管理包括减少肠道吸收的磷和增加肾切除。前者包括减少磷的摄入饮食限制24,25,26,27磷和磷粘合剂减少口服吸收15,16,28。后者包括常规血液透析去除磷,这被认为是有限的价值在磷酸盐的去除,强调饮食限制的重要性29日,30.。由于蛋白质是膳食磷的主要来源,这是很难限制,饮食控制磷酸盐也有自己的缺陷。10此外,CKD患者时,一个经常被忽略的磷酸膳食来源是长期多种药物,其中一些已报告含有磷酸盐31日,32。本文概述膳食管理的各个方面的高磷血症在慢性肾病患者,特别强调在患者肠道磷负荷减少小心含磷酸盐的处方药物和饮食限制的低膳食磷酸/蛋白质比例。我们所知,这是第一个评论强调药物处方中的磷含量CKD患者。
磷含量CKD药物
除了奶制品或蛋白质食品,富含膳食磷酸盐,膳食磷的另一个来源,仍无法识别,即。,磷内容接受透析的患者的药物处方32,33。在药物制剂,使用磷酸盐作为活性药物成分(API;如磷酸盐)或作为药物反离子(例如,倍他米松磷酸钠),或最常作为赋形剂(如无水磷酸氢钙)。这也包括一些可用的药物用于慢性肾病的治疗中最常见的磷的作用是作为赋形剂34,35。
磷作为药物赋形剂
磷含量的主要识别作用的药物主要是由于其在制剂中的作用。它主要用作药物赋形剂,这在大多数情况下,据报道在包装标签上没有精确的浓度33。磷酸盐作为赋形剂最常用的稀释剂、缓冲,以防止pH值波动,准备和提供所需的密度,从而促进适当的给药途径32,36。尽管辅料往往视为药物惰性成分,也有医源性影响如图所示在磺胺二甘醇,导致急性肾损伤,造成100多人死亡37。磷系辅料的药物并不像他们的惰性增加磷的摄入,从而增加血磷水平可能有潜在的医源性影响35。尽管辅料中的磷含量通常只对一小部分的每日摄入量,它仍然是临床上重要的治疗CKD患者因为大多数这些病人将在多个药物38。复方用药ESRD患者的一个主要问题是由于多个并存病的负担和dialysis-related并发症引起的38,39。接受研究的233名患者接受长期血液透析(HD),超过四分之一的患者规定> 25片每天平均每日药丸19(参的负担。35,38)。如果大部分的药物被接受透析的患者含有磷酸盐,那么这将大大有助于日常磷摄入这些患者,这可能导致CKD-MBD的进展。尽管phosphate-binder药丸的数量由病人不是占在这项研究中,磷酸负担由于药物具有重要意义35。
磷系药物不应被忽视
CKD患者通常规定的每日剂量的多种药物,因此,药物磷的摄入,不容忽视的一个重要来源。常用CKD患者长期口服药物缓解并发症相关的心血管系统和中枢神经系统(CNS)。不同的药物包括降压药、抗凝剂、免疫抑制剂血糖过低的代理、降脂药物、止痛药、抗组胺药、抗抑郁药、anti-gout药物,和胃肠道药物35,36。估计潜在“药用磷含量是宽变化观察从不同生产同一药物的不同剂型,先前的研究中突出显示31日,35。虽然药物通常提到的标签包含磷(通常为赋形剂列表所示),标签没有指定磷的确切数量31日。
问题的严重程度被谢尔曼的一项里程碑式的研究,强调et al .,他回顾了磷内容中提到的包插入hemodialytic药物和还证实的精确浓度磷比色方法。他们分析了不同剂量的品牌和一般形式的多种药物和报道dose-independent品牌之间的磷含量的变化和通用公式。他们发现了12个处方药含有磷,其中9规定的每日剂量> 10毫克。磷被确认品牌和一般形式的氨氯地平、赖诺普利、帕罗西汀、比索洛尔。初步研究的基础上,他们还假设,当品牌形式的一种药物是磷,磷常规形态也可以。尽管他们的假设相反,他们观察到一般形式的帕罗西汀含有磷的浓度低于品牌版本31日。在随后的大规模分析由同一作者,200个最常用品牌药物用于透析中心美国透析诊所,Inc . (TN纳什维尔)进行了分析和报告23品牌配方(11.5%)含有磷的标签。他们不能确定磷含量从药品制造商,他们估计多个剂量的磷含量spectroscopy-based品牌和通用公式的方法。他们报道的磷量发生变化从1.4毫克/片(可乐定:0.2毫克;蓝蚝实验室、爱尔兰都柏林)到111.5毫克(帕罗西汀:40毫克;葛兰素史克、费城、PA)。品牌与一般比较显示结果类似于他们的早期研究。此外,为了证实自己的假设对磷的缺乏通用的形式,提供品牌形式- simon,他们分析了91年只有1仿制药,发现磷仿制药(),Eon)尽管缺乏磷在其品牌的形式31日,33。各种常用药物的磷酸含量表表示1。
品牌的磷含量和通用配方问题也是通过类似的研究来解决由Shimoishi et al .,有22个广泛处方药物对病人进行高清在日本。他们还报道品牌配方如氨氯地平、帕罗西汀是研究药物中富含磷含量。帕罗西汀,所有的通用配方含有低水平的磷与品牌配方相比,由谢尔曼在合作研究等,而在氨氯地平的情况下,结果是混合了一些通用的公式有较高的磷与品牌的配方31日,32。然而,随着药物数量的检查Shimoishi等人相对较低,品牌的确切性质和通用配方可能需要进一步的研究。
在类似的研究中,尼尔森等人食用和药用磷负荷估计计算101年加拿大病人接受高清。他们分析了1744年的124种不同药物的药物制剂处方的病人进行高清,发现总共有185(11%)药物制剂含有磷按照药物专著从加拿大卫生部药物获得数据库。为了找到精确数量的磷,他们联系了26个药品制造商,其中18制造商透露磷含量。在卤药物,CNS-related并存病的药物处方的65%,紧随其后的是简历异常为24%。配方的比例与磷酸可待因之间非常高(98%),zopiclone(95%),和喹硫平(73%)。总共31例(30%)每天至少有一个含磷酸盐医学。其中,磷酸中负担从处方药被报道是111毫克/天,这相当于大约10%的KDIGO-recommended日常用量(800 - 1000毫克)35,40。
量子含磷酸盐CKD药物也回顾报告的数据库分析Sultana et al。他们利用PubChem和其他公开数据库确认存在磷酸的药品用于治疗慢性肾病患者。他们调查共有3779种药物被意大利的1989名慢性肾病患者,发现266年医药产品含磷(7%)于1381年被CKD患者(70%)在平均随访6年。进一步的调查显示,大多数的这些药物磷酸是来源于赋形剂(94.4%)而不是积极的一部分(0.8%)或反离子(8.3%)34。
一个重要的观察在所有上述研究是不同数量的磷存在于同一药物的不同剂型,它强调了控制困难药用磷的摄入量。不同组的磷系药物的比例从报道研究总结在表2。
磷含量常用的口服药物
针对KDIGO指南建议在CKD患者膳食磷的摄入,肠道优先考虑负载的磷通过口服药物。此外,由于政府的实际困难参与其他路线在CKD患者,大部分药物通过口服管理路线,增加肠道的磷负荷。
磷的数量由处方药通常被认为是一小部分的每日摄入量约1000毫克/天。尽管一些以往的研究报告与磷含量的药物一个严重的问题,他们没有报告的确切性质磷(有机和无机)这可能潜在影响肠道负担。此外,先前的报道只有磷含量分析个别患者人群的药物处方31日,34。
为了解决这个问题,Cupisti等人进行了一次系统的筛选常用的口服药物对慢性肾病患者。他们利用意大利药品机构数据库分析3763 311年配方不同的api和报道,60 api(19.3%)至少包含一个卤赋形剂和472配方包含磷作为赋形剂(12.5%)。此外,它是观察到口服降糖药物制剂最卤的药物(23.8%),其次是抗抑郁药(19.2%)、降压药(17.5%),和胃肠道药物(16.4%)。研究的主要发现是,赋形剂的广泛使用形式的磷是磷酸氢钙(77.57%),据报道已表现出较低的生物利用度(90 - 70%)与磷酸氢钠相比,高吸收率(100%)36,41。的基础上他们的发现和回顾之前的报告,他们得出的结论是,药物的磷负荷可能关注的只有在未成年人口不同的药用需求36。然而,一个全面的视角额外的潜在影响药用磷负荷的磷吸收和肾清除率高清必须被考虑。
无机磷吸收和清除
食品添加剂和医药辅料包含无机磷酸盐,它很容易从肠道吸收42,43,44,而在有机磷酸盐,大约60%在小肠被吸收42,45,46。尽管大多数的卤食品添加剂三聚磷酸钠、焦磷酸钠、焦磷酸二氢二钠,六偏磷酸钠生物利用度为100%,钙盐作为赋形剂生物利用度约为80%41。钠盐的磷quality-modifying通常用作食物,乳化,分散,缓冲、螯合、发酵,补水。代理等等47。相反,磷酸氢钙和磷酸氢钙通常用作填料制药成分结合,形成一个基于tablet的固体制剂43,44,48。
磷的数量由药物辅修大多数病人;然而,在一些,这是值得注意的。CKD患者,肾清除率磷的高清仅限于大约1000毫克/透析会话,磷酸盐粘结剂经常用于实现目标磷水平。因此,即使轻微增加磷的摄入可能有一个不相称的效果,可以从两个角度看。从高清的角度来看,如果一个病人消耗10毫克的氨氯地平的绿岩品牌(磷内容:27毫克),10毫克的赖诺普利蓝蚝实验室(磷含量:32.6毫克),和40毫克的Rena-Vite(磷含量:37.7毫克),那么从药物将是110毫克,磷负荷将高出30%考虑透析去除后,这是一个重要的磷负荷CKD患者。从phosphorus-binding药片的角度来看,报道药用磷负荷需要四个额外剂量的sevelamer或醋酸钙,以应对药用磷负荷。31日,33然而,这药丸增加负担可能会减少处方药物的病人的依从性,从而降低使用phosphorus-binder药片,这可能加剧影响磷体内平衡49。意义的另一个重要方面是补充维生素的磷含量规定对CKD患者31日。
药物的估计磷负荷在90%的CKD患者可能< 80毫克/天,远低于磷负荷从食品添加剂,可在某些病人的人口高达800毫克34,44。然而,药用药作为一个隐藏的磷CKD患者不容忽视。
寻找替代能源
如果替代药物具有类似安全、疗效和成本存在,他们是更可取的,用于药物与高内容(如赖诺普利,氨氯地平、比索洛尔)为了减少口服磷的摄入量。low-phosphorus-containing替代品的可能的功效可以看到从每日摄入量及其除磷的角度透析。如果病人接受高清的每日磷摄入量为1000毫克,和一个高清间隙约400毫克/天(1000毫克/透析会话,三次每周),然后会有600毫克的磷,其中约60%的平均(360毫克)可以吸收。如果这个病人需要5毫克的氨氯地平(辉瑞)和10毫克的帕罗西汀(Aurobindo),可吸收的磷将增加大约8.5%(30.5毫克),相当于16.1 g的猪肉(薄)31日。如果这两种药物被替代品取代,肠道磷负荷可以减少了8.5%,这是一个实质性的减少磷负荷CKD患者。在潜在的替代品,培、硝苯地平和非洛地平没有被报道含有磷作为赋形剂35。因此,培,这是一种血管紧张素转换酶抑制剂,可以用来代替赖诺普利。同样,硝苯地平和非洛地平,钙通道阻滞剂,可以作为潜在的替代氨氯地平50,51。目前,有一个缺乏透明度的药品制造商声明赋形剂磷含量,减缓寻找替代品。因此,首先,所有的药物销售应该指定信息对健康影响的磷含量和警告医生和透析社区。
降低膳食磷的摄入量
虽然从植物膳食磷包括有机磷源(例如,肌醇六磷酸酯)和动物源(如酪蛋白)和无机磷(例如,食品添加剂),只从肠道吸收无机磷。饮食有机磷转化为无机形式由肠道酶,导致微分吸收的磷从不同的来源。在无机磷的情况下,80 - 100%是迅速吸收,而只有40 - 60%的有机磷吸收后转换成无机磷52,53,54。同样,植物性有机磷生物利用度很低(20 - 40%),大部分磷存在存储分子称为肌醇六磷酸酯。由人类不能分解肌醇六磷酸由于缺乏水解酶55,而更大一部分动物磷存在绑定到有机分子如蛋白质、磷脂,核酸,因此它很容易水解,吸收和生物利用度更高(40 - 60%)56,57,58。因此,从理论上讲,素食phosphate-to-protein比例较低,导致减少了磷吸收与动物性饮食相比。在临床前研究中,动物喂食谷物饮食血清FGF23水平较低和尿磷排泄与标准相比合成基于酪蛋白饮食59。在交叉试验中两种饮食(素食和肉类和奶制品)CKD患者阶段3月末或阶段4,低血清磷、FGF23水平,减少尿磷排泄在24小时观察排泄与肉类相比,素食饮食58。
在临床研究中,FGF23被认为是作为替代指标血清磷由于磷体内平衡有着密切联系。低磷饮食的有益作用也被报道从众多的随机对照试验(相关的)50,51。固磷过量饮食使用磷绑定也被评为一个临床管理的策略。的综合疗效低磷饮食和磷绑定被Isakova评估等。51据报道,饮食结合磷酸盐粘结剂更有效地降低FGF23和血清磷相比之下,单一的方法。降低膳食磷和磷绑定是临床管理的基石。然而,病人依从性差phosphorus-restricted饮食和隐藏的磷来源减少了这种策略的有效性58。
饮食phosphorus-protein比率较低
维护战略低磷饮食似乎直接;然而,膳食磷的主要来源是蛋白质,如果限制,可能导致营养不良。此外,它也是一个CKD患者死亡的危险因素25,60。估计磷负荷从1 g的蛋白质是13 - 15毫克,其中30 - 70%是通过肠道吸收。因此,90 - g每日摄取的蛋白质提供了600 - 700毫克的磷,这是每日推荐摄入量的70%40,61年。因此,限制蛋白质的摄入量是安全的营养和新陈代谢,降低血清磷水平,减缓慢性肾病的进展62年,63年,64年。证据支持低蛋白饮食的好处也提供了一个荟萃分析Fouque et al。65年报道,低蛋白饮食含0.6 - -0.8 g蛋白/公斤/天降低过早死亡的风险或肾脏替代32%。
针对营养不良和随后的慢性肾病恶化的风险,平均测量蛋白质摄入量CKD患者而言,蛋白质分解代谢的正常化率(nPCR),这是一个测量的蛋白质营养状况66年。Shinaberger等人进行的一项研究报道最好的存活率患者规范化蛋白质氮外观(nPNA或nPCR)之间的1.0和1.4克/公斤/天,而更大的死亡率在nPNA < 0.8或> 1.4克/公斤/天26,67年。Streja et al。67年强调饮食蛋白摄入之间的交互,甲状旁腺素水平,血清磷水平;然而,它并没有提倡减少nPCR和甲状旁腺素水平为高磷血症的管理策略。此外,限制蛋白质摄入与CKD患者死亡的风险增加和MBD导致营养不良68年,69年。
因此,近年来,研究推荐使用磷/蛋白质比作为衡量的指标磷含量的食物。磷/蛋白质比的概念,提出了由肾脏疾病结果质量倡议(K / DOQI)指南支持营养咨询和肾病患者通过饮食控制血磷水平3,40。这是一个度量代表膳食磷(mg)比蛋白(g)对于一个给定的食物,这可能是更适合CKD患者相比,蛋白质摄入总量(nPCR)。指南列出了常见的食品中磷/蛋白质比例,可用于处方在CKD患者健康的饮食。按照指南,奶制品,坚果,豆类,和种子phosphorus-protein比率很高,应该避免。同样,肉和豆腐phosphorus-protein比率较低和更可取70年。Guida et al。71年使用低磷乳清浓缩蛋白取代膳食蛋白质在短时间内,观察血磷、甲状旁腺素水平明显下降,而nutrient-related白蛋白等指标没有显著变化。同样,渡边等。24发现加工食品含有更多的蛋白质和磷酸盐和phosphorus-protein比率越高而新鲜的食物。有各种各样的其他研究总结了蛋白质和磷含量和phosphorus-protein比不同的食品56,72年,73年。在一个随机对照试验进行ESRD患者接受高清,有降低血清磷浓度在限制饮食与营养咨询后磷添加剂和替换这些食物与相似的营养价值,而磷添加剂74年。因此,CKD患者应该鼓励消费新鲜未加工的食物代替加工食品。没有添加剂的干扰,降低phosphorus-protein比率,降低高磷血症的可能性。因此,CKD患者高磷血症应选择低磷吸收的食物和低phosphorus-protein比率75年。
教育患者对低磷饮食,phosphorus-protein比率> 12毫克/克可能被视为“高食品”和< 12毫克/克是“低磷的食物,例如,蛋清phosphorus-protein比率只有1.4毫克/克归类为低磷的食物,而蛋黄23毫克/克,这是一个高的食物56,72年。一些方法是在烹饪,如在水中浸泡的食物和煮它们有助于减少膳食磷含量每克蛋白质的食物72年。因此,建议CKD患者选择的食物phosphorus-protein比率很低,但适量的蛋白质以防止营养不良,减少食物的摄入高磷添加剂、和使用更好的磷酸盐粘结剂高磷血症在慢性肾病的更好的管理。
总结
CKD患者通常使用各种各样的口服药物,而这些药物可能会显著增加磷的摄入量。缺乏透明度的制药厂商在提供信息的磷含量高磷血症的药物增加了不确定性管理CKD患者。唯一的方法来防止磷系CKD患者药物的风险让医生和病人的存在和磷的浓度在医药产品。因此,药品制造商应该报告产品的磷含量/数量更透明、更详细。研究者还应该采取额外的谨慎关于毒品的磷含量对CKD患者提供以证据为基础的指导和管理。此外,低phosphorus-protein-ratio饮食的重要性应该强调CKD患者饮食教育。
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确认
我们感激地承认所有临床医师为研究做出了贡献。医学写作支持,作者的指导下,由博士提供s Vedashree博士;g . Kaushik萨勃拉曼尼亚博士,博士;阿米特·巴特博士和博士(Indegene Pvt Ltd .)、班加罗尔)。这项研究是由拜耳。这项研究是在经济上由中国国家自然科学基金(51433007 - 1)和中国国家重点研究发展计划(2016 yfc1103004)。
作者的贡献
评论和l写道这手稿和列表的两个列表的药物。所有作者给他们批准的最终版本的手稿。
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作者宣称没有利益冲突。
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李,J。,Wang, L., Han, M.et al。含磷酸盐的作用在减少肠道药物和低膳食phosphorus-protein比磷负荷在慢性肾脏疾病患者。减轻。糖尿病914 (2019)。https://doi.org/10.1038/s41387 - 019 - 0080 - 2
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