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PTUPB抑制AKR1C3和雄激素受体轴协同enzalutamide治疗晚期前列腺癌

致癌基因（2023）引用本文

主题

摘要

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是前列腺癌患者死亡的主要原因。在导致CRPC进展和治疗失败的参数中，激素原性酶AKR1C3和雄激素受体变体7 (AR-V7)的升高经常被报道。AKR1C3/AR-V7复合物已被认为是晚期前列腺癌耐药的主要驱动因素。在本文中，我们报道了AKR1C3的水平通过与AKR1C3基因的远端增强子区结合而受到全长雄激素受体(AR-FL)的相互调控。发现了PTUPB抑制AKR1C3的新功能，PTUPB在抑制AKR1C3活性和CRPC细胞生长方面表现出比吲哚美辛和塞来昔布更强的效果。PTUPB与enzalutamide在肿瘤抑制和基因信号调节方面协同作用。PTUPB和enzalutamide联合治疗通过阻断AR/AR- v7信号通路提供益处，AR/AR- v7信号通路抑制去势复发的VCaP异种移植瘤和患者来源的异种移植类器官的生长。PTUPB和enzalutamide靶向ARK1C3/AR/AR- v7轴可能克服晚期前列腺癌对AR信号抑制剂的耐药性。

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图1:AR负调控AKR1C3在CRPC中的表达。
图2:一种新型AKR1C3抑制剂- ptupb抑制AKR1C3活性和脑内雄激素合成。
图3:PTUPB与enzalutamide处理协同作用，在体外降解AR/AR- v7。
图4:PTUPB和enzalutamide联合治疗的协同作用重编程基因信号调控，抑制耐药前列腺癌的AR/AR- v7信号通路。
图5:PTUPB改善了enzalutamide对LuCaP35CR类器官和复发VCaP异种移植瘤模型的治疗。
图6:PTUPB抑制患者来源的异种移植瘤细胞和类器官的生长。

数据可用性

本研究的RNA序列数据已存入Gene Expression Omnibus (GEO)，登录号为GSE216777。根据合理要求，所有数据均可从作者处获得。

参考文献

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    文章中科院谷歌学者

下载参考

确认

我们衷心感谢加州大学戴维斯分校泌尿外科的陈博医生，化学系的Justin Siegel医生和Simon Kit Sang Chu医生对我们研究的帮助。

资金

这项工作得到了NIH/NCI R37CA249108 (Liu)， R01CA251253 (Liu)， Paul Calabresi临床肿瘤K12项目(5K12CA138464-09, Lara和Liu)的部分资助，NIH/NIEHS (RIVER奖)R35ES030443 (Hammock)， NIH/NIEHS(超级基金奖)P42 ES004699 (Hammock)，以及由NCI (NCI P30CA093373)授予的UC戴维斯综合癌症中心支持赠款(CCSG)。LuCaP PDX模型的维护和表征得到了太平洋西北前列腺癌孢子(P50CA97186)、国防部前列腺癌生物库网络(w81xw -14-2-0183)和NCI P01-CA163227的支持。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 美国加州大学戴维斯分校泌尿外科

    杨欣欣，徐鹏飞，宁舒，罗根·j·瓦西莱夫斯基，高艾伦，克里斯托弗·p·埃文斯，刘成飞

  2. 温哥华前列腺中心，温哥华，BC省，加拿大

    汉斯·阿多马特和马丁·格利夫

  3. 英属哥伦比亚大学泌尿系，温哥华，加拿大

    汉斯·阿多马特和马丁·格利夫

  4. 美国加州大学戴维斯分校昆虫与线虫系

    黄成熙，克里斯托夫·莫里索，布鲁斯·d·哈莫克

  5. 美国华盛顿州华盛顿大学泌尿系

    伊娃科里

  6. 加州大学戴维斯综合癌症中心，加州大学戴维斯分校，美国

    Allen C. Gao, Primo N. Lara Jr, Christopher P. Evans, Bruce D. Hammock &刘成飞

  7. 美国加州大学戴维斯分校内科

    Primo N. Lara Jr

作者
  1. Joy C. Yang
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  2. Pengfei徐
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  3. 蜀宁
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  4. 洛根·j·瓦西莱夫斯基
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  5. 汉斯Adomat
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  6. 黄成熙
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  7. 克利斯朵夫Morisseau
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  8. 马丁Gleave
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  9. 伊娃科里
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  10. Allen C. Gao
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  11. Primo N. Lara Jr
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  12. 克里斯托弗·p·埃文斯
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  13. 布鲁斯·d·吊床
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  14. Chengfei刘
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贡献

JCY, BDH和CL构思了这个项目并设计了实验。JCY, PX, HA, MG和CL开发了该方法。JCY, PX, LJW, SN, HA进行实验并获取数据。MG、CPE、EC、ACG、PL、SHH、CM、BDH提供了技术和物资支持。SN和CL进行生物信息学分析。JCY、CPE、SHH、BDH、CL对数据进行解释分析。JCY和CL撰写了手稿。LJW, SHH, CPE和BDH对手稿进行了编辑。CL监督了这项研究。

相应的作者

对应到Chengfei刘．

道德声明

相互竞争的利益

PTUPB与SHH和BDH一起受到加州大学专利的保护。其他作者声明没有利益冲突，财务或其他方面。

额外的信息

出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

补充信息

权利和权限

根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，自然或其许可方(例如，社会或其他合作伙伴)对本文拥有排他性权利;作者对这篇文章接受的手稿版本的自我存档仅受此类出版协议的条款和适用法律的约束。

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杨建超，徐鹏，宁生。et al。PTUPB抑制AKR1C3和雄激素受体轴协同enzalutamide治疗晚期前列腺癌致癌基因(2023)。https://doi.org/10.1038/s41388-022-02566-6

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