最近,三个具有里程碑意义的跨组织单细胞图谱发表在科学, Tabula Sapiens Consortium,1伊拉斯兰等人,2Domínguez Conde等人,3.它们分别提供了30多种人类组织中超过100万个细胞的综合特征,以及在组织和细胞类型的背景下对疾病相关遗传变异的深入解释。
新出现的证据表明,复杂的疾病通常在多个组织中表现并涉及不同的细胞类型,这强调了跨组织单细胞图谱对于充分理解遗传变异影响疾病的方式的重要性。4随着单细胞RNA-seq (scRNA-seq)技术的发展和人类细胞图谱(HCA)联盟的建立,大量的研究已经描绘了广泛的人类组织的单细胞图景,彻底改变了我们对稳态和疾病条件下的分子和细胞机制的理解。5然而,这些研究大多局限于构建单个器官或疾病的单细胞图谱,缺乏对跨组织细胞成分和特征的深入研究,也缺乏对疾病表型与不同细胞类型之间关系的系统评价。4此外,其中一些图谱也受到小尺寸的限制,使得很难发现罕见的细胞群或细胞相互作用。因此,迫切需要构建大规模的人体跨组织单细胞图谱,将细胞类型或状态与人类疾病的全部范围联系起来。
从历史上看,这三种跨组织细胞图谱,总共覆盖了500多种细胞类型,是由HCA联盟的研究人员用创新的实验和计算方法创建的。详细地说,Tabula Sapiens财团创建的跨组织图谱1通过结合Smart-seq和10倍液滴测序技术,包括来自24个不同器官和组织的近50万个细胞的scRNA-seq谱。同时,由伊拉斯兰等人创作的地图集。2包括来自8个代表性器官的超过20万个细胞的单核RNA测序(snRNA-seq)配置文件,其中跨组织数据通过使用条件变分自编码器框架集成。此外,鉴于免疫系统在组织稳态和疾病病理中的关键作用,Domínguez Conde等人创建的跨组织免疫细胞图谱,3.通过使用scRNA和配对VDJ测序以及开发CellTypist分析工具,为来自淋巴和非淋巴器官的近33万个免疫细胞提供了高质量的数据,从而鉴定出近43种细粒细胞类型和状态。这些跨组织细胞图谱促使人们努力定义跨组织共享的细胞区室,描述广泛细胞类型的分子特征,并揭示特定人类组织中罕见和特征较差的细胞类型或亚群,如卡哈尔间质细胞2以及周围神经系统细胞。1总的来说,这些大型数据集可以帮助我们揭示组织共享和组织特异性的细胞特征,并为潜在的疾病发病机制中的细胞类型或细胞状态提供前所未有的见解。
首先,这些跨组织细胞图谱可以揭示保守的和可变的分子特征,并解释这些特化在器官功能中的作用,系统地比较不同组织的细胞类型。以成纤维细胞为例,Eraslan等人证明,跨多个组织的成纤维细胞具有共同的细胞外基质成分表达程序,而来自肺组织的成纤维细胞(肺泡成纤维细胞)则表现出不同的钙信号特征,表明其潜在的迁移或机械特性。2同样,Tabula Sapiens Consortium发现肺、心脏、子宫、肝脏、胰腺、脂肪和肌肉的内皮细胞具有不同的转录特征,表明具有高度的组织特化功能,包括心脏内皮细胞的特化代谢功能和肺内皮细胞亚群的血管生成功能。1至于免疫细胞,Domínguez Conde等人发现,来自不同组织的免疫细胞亚群具有可变趋化因子的特征,反映了它们对组织微环境的适应性。3.
其次,这些跨组织图谱还可以从疾病相关变异的多效性和特异性方面为疾病与特定细胞类型或状态的关联提供见解。4在这方面,先前来自单个器官的scRNA-seq研究通过耦合细胞图谱和疾病相关遗传信号,将风险基因与特定细胞类型联系起来。5在这里,Eraslan等人通过对单基因和复杂疾病的多个组织进行分析,进一步系统地将变异与细胞和分子过程联系起来。2作为单基因疾病的典型例子,作者专注于肌肉疾病,并确定了与不同肌肉疾病相关的更细的肌细胞亚群。对于复杂疾病,作者通过利用组织中相应细胞类型中疾病相关全基因组关联研究(GWAS)位点的富集模式,揭示了疾病表现与细胞类型之间的关联。有趣的是,还发现了一些文献记载较少的相关性,如脂肪细胞与心房颤动的相关性,这表明这些地图集在揭示新的疾病机制方面具有潜力。此外,在Domínguez Conde等人创建的跨组织免疫细胞图谱中,在肺巨噬细胞中发现了疾病相关的细胞簇。3.
总的来说,这三个跨组织细胞图谱,以及创新的实验和分析框架,在理解与疾病基因的功能和调控相关的细胞表型的跨组织变异方面迈出了重要的一步。1).未来的工作应该扩大到包括更多的器官和组织,以及单细胞多组学,包括单细胞表观基因组学。此外,还需要开发计算框架,以从整体角度整合包括疾病表型、组织、细胞类型和基因在内的多层关联。尽管如此,我们相信这些开创性的工作将为在单细胞分辨率下探索人类生物学奠定坚实的基础和广泛使用的分子参考。
参考文献
Tabula Sapiens, C.等。Tabula Sapiens:人类的多器官、单细胞转录组图谱。科学376, eabl4896(2022)。
埃拉斯兰,G.等。单核跨组织分子参考图用于了解疾病基因功能。科学376, eabl4290(2022)。
Dominguez Conde, C.等人。跨组织免疫细胞分析揭示了人体组织特异性特征。科学376, eabl5197(2022)。
Elmentaite, R., Dominguez Conde, C., Yang, L. & Teichmann, S. A.单细胞图谱:人类器官共享和组织特异性细胞类型。Nat. Rev. Genet。23, 395-410(2022)。
张,P.等。解剖胃癌前病变和早期胃癌的单细胞转录组网络。细胞的代表。27, 1934 - 1947。e1935(2019)。
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国家自然科学基金资助项目[62061160369,81630103,81225025]。
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张平,李生。人类跨组织细胞图谱:系统理解生理和疾病的前所未有的资源。Sig trans导管目标Ther7, 352(2022)。https://doi.org/10.1038/s41392-022-01201-w
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