帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病之一。遗传因素参与< PD病例的10%,而大部分的PD情况下没有可识别的遗传因素。所有这些研究已经揭示了异质性帕金森病发病机制和病因的1,2]。在过去的十年里,许多精心设计的纵向研究清楚地阐明,环境和行为因素可以修改患帕金森病的风险和改变PD的病理过程2]。此外,许多因素被发现与PD的改变风险的流行病学研究已经证实神经或神经毒性多巴胺(DA)神经元在PD的实验动物模型。
进步在PD的病因学的研究提供了新的见解探讨PD病理的分子机制。除了α-突触核蛋白(α-syn)的重要性,线粒体功能障碍,自噬活动DA神经元死亡,neuroinflammation-mediated损伤,改变网络和基底神经节的电路,和改变non-dopaminergic系统都被证明有助于病理过程或PD的临床症状3,4,5]。虽然机械的研究已经取得了一些重要发现,仍然没有治愈帕金森病。然而,打破一种治疗方法,可以修改疾病进展非常有限试验临床研究和动物实验(6,7]。在这种背景下,多巴胺替代仍然是黄金标准来缓解运动症状(6]。在过去的几年中,non-dopaminergic腺苷受体负责已批准药物目标作为辅助治疗PD (8,9]。考虑到提前在PD的研究中,我们因此编辑这个特殊问题,我们邀请了许多贡献者提供宽光谱覆盖在PD的研究进展。
Neurotoxin-induced动物模型被广泛用于PD病理研究和药物开发10,11]。尽管急性神经毒素管理可以诱导选择性DA神经元的死亡,模仿PD的病理,这些动物模型,然而,无法复制的渐进性质的疾病。近年来,各种遗传模型基于PD风险基因也被开发并用于机械的研究(12,13]。在这个特殊的问题,甄博士的团队采用DAT promoter-mediated Cre转基因小鼠建立tamoxifen-inducible帽子条件性敲除小鼠(cKO),发现它莫西芬政府后,小礼帽cKO老鼠表现进步亏损DA神经元的黑质(SN)。健壮的DA神经元的损失在第6周后观察三苯氧胺归纳。他们详细的病理发展报告,包括神经炎症和删除单独的帽子。重要的是,PD-like表型在运动功能也逐步发展,这是符合病理发展。本研究也验证了帽子的价值cKO老鼠PD药物研究采用各种已知的药物已被证明产生抗帕金森病的疗效。结果表明,小礼帽cKO老鼠很好地模仿PD的渐进过程,可能是一个有用的模型来研究帕金森病的病理发展和intervention-mediated变化(14]。
新目标的识别和验证,可以修改疾病aresome主要集中在PD的研究过程。血管生成素是一种核糖核酸酶核和胞质活动。Multipharmacological血管生成素的影响的报告。除了刺激内皮细胞增殖,血管生成素增加核糖体RNA (rRNA)在细胞核转录。在细胞溶质,血管生成素劈开非编码rna,包括转移rna(图示)。劈理的图示,血管生成素产生片段称为应激tRNA碎片或tiRNAs,已被证明能够抑制核糖体的组装,蛋白质翻译、和细胞凋亡15]。改变血管生成素与神经退行性疾病,包括帕金森病(16]。Prehan博士总结的功能角色和治疗潜在的血管生成素在PD和进一步讨论,扶轮基金会所产生的血管生成素和核糖核酸酶可能为神经退行性疾病提供新颖的诊断或预后的工具(17]。
PD的衰弱电动机症状主要是由基底神经节的多巴胺水平下降。在过去的几十年,神经生理学和解剖学研究在PD患者和动物模型已经确定了一系列的功能和结构变化后的损失多巴胺在大脑基底神经节和相关地区。这些研究表明,PD是一个复杂的神经网络障碍固有兴奋性异常和基底神经节中的神经元的突触特性导致病态的振荡(特别是b-band 13至30 Hz)在cortico-basal神经节网络(18,19]。病理的速度与节奏模式cortico-basal神经节神经元活动网络极大地影响正常网络功能活动的计划和执行,从而导致电机帕金森病的症状。朱棣文博士回顾了最新进展在我们理解的分子,细胞和网络机制,病理基础基底神经节的可塑性活动在帕金森症。机械的理解帕金森的基底神经节病理状态将帮助我们设计新颖的症状或疾病修饰策略PD治疗(20.]。
cortico-basal神经节的纹状体是一个至关重要的核心电路,导致正常的运动控制和运动学习。纹状体投射神经元的细胞和突触活动受到严格控制的多巴胺能和胆碱能神经调节。纹状体的胆碱能中间神经元(chi)提供大部分的胆碱能神经元输入纹状体投影(21,22]。纹状体气及其相应受体正在成为新的PD有前途的治疗靶点。刘博士回顾了最近令人兴奋的新纹状体的运动控制的发展通过强调角色的胆碱能系统23]。
除了电机异常,nonmotor症状越来越认可在PD病理发展和治疗。之前的研究表明,一些nonmotor症状,如抑郁和焦虑,可能会发生更早比PD患者的运动能力损伤(24]。沃丁顿博士更新了最新发展的生物机制在PD的精神病症状,分析了pathobiological挑战与精神分裂症谱系和其他精神疾病(25]。
神经保护的方法来治疗PD和其他神经退行性疾病。许多代理,包括一些抗精神病药物,已被证明保护DA神经元的实验研究。非典型抗精神病药物氯氮平等发挥神经保护,包括DA神经元。神经保护一直是公认的机制的一部分,抗精神病药物的影响。人们相信那些抗精神病药物抑制糖原合酶kinase-3β(GSK-3β)活动促进GSK-3βSer9磷酸化和刺激脑源性神经营养因子的产生,这可能是神经保护和神经发生26]。此外,调制小胶质激活还建议是氯氮平的神经保护的一个重要途径27]。有趣的是,梁博士的实验室报告,奥氮平对鱼藤酮引起的神经毒性保护DA神经元通过激活AMPK和自噬的调节(28]。这一发现提供了一种新颖的非典型抗精神病药物的神经保护介导的机制。
天然产物从中药或草药是一个丰富的神经保护药物来源已经发现,以防止多巴胺能的损失在不同实验PD动物模型(29日]。例如,杜博士的研究小组报道,ganoderic酸,在灵芝三萜烯发现蘑菇,多巴胺神经元免受过度一氧化氮损伤,可能通过调制β-adrenergic受体(30.]。
从人参中提取人参皂苷Rg1 c.a Meyer报道施加很多药理作用,包括神经保护和anti-neuroinflammation PD。陈博士的研究小组报道,Rg1-regulated神经炎症的抑制作用可能与M1极化小胶质细胞(31日]。
多巴胺替代治疗的主要药物治疗仍然是电动机在PD症状。除了levo-DOPA治疗,很多一直在努力开发DA受体亚型选择性配体。最近,一些进展发展多功能药物,如药物,可以调节多巴胺功能和皮质谷氨酸功能,例如,药物作为双重D2/5-HT1A受体受体激动剂和D2 / D3受体激动剂与抗氧化剂或iron-chelating活动(8,9,32,33]。你们更新了博士目前进展在抗帕金森病的药物34]。
另一个帕金森病的病理特征是路易小体的形成(磅),其中包含错误折叠和聚集α-syn。路易的身体出现在PD的早期阶段,检测α-syn聚合将适用于早期诊断PD的前驱期。因此α-syn成像探测器的发展将不仅对早期诊断非常重要,也为PD提供早期干预的机会(35]。
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