简介

在过去的20年里，随着新疗法的出现以及高剂量美法兰和自体干细胞移植(ASCT)的越来越多的使用，多发性骨髓瘤(MM)患者的5年和10年总生存率(OS)在所有年龄、种族和民族群体中都有所提高[1］．这些益处在高风险疾病的修订国际分期系统(R-ISS) III期患者中更为缓和，仅实现24%的5年无进展生存期(PFS)和40%的5年OS [2］．在诊断时识别高危患者是至关重要的，以便摆脱适应患者生理/实际年龄和合并症的治疗，而是建立适应风险的治疗方法。

尽管在常规临床使用中有几个经过验证的风险分层系统，但对NDMM风险的统一方法仍然难以捉摸。这是我们迅速扩大评估基因组水平数据的能力以及不断扩大的患者水平临床数据的直接结果。诊断时准确评估风险非常重要，原因有很多，包括但不限于:

  1. 1.

    首次治疗可获得最长的缓解期，因此首次缓解的持续时间是影响患者预后的最重要因素之一

  2. 2.

    准确定义临床试验登记风险

  3. 3.

    确定在实践中应常规获取哪些临床数据以定义风险。

如表中所述，目前使用的各种风险分层系统存在显著的异质性1．虽然我们试图在诊断时捕捉风险，但现实是许多重要的预后特征仍然不明确，因为一些根据诊断时的基因组谱被定义为低风险的患者早期复发。这篇综述论文的目的是总结和比较各种已建立的风险分层系统，并超越R-ISS和国际骨髓瘤工作组(IMWG)的风险分层，以评估特定的分子和细胞遗传学异常及其如何独立影响预后。我们从最近的全基因组/-外显子组测序以及基因表达谱数据中探索了丰富的新基因组信息，并回顾了影响结果的已知临床因素，如疾病负担和早期复发以及患者相关因素。最后，我们提供了一个关于开发新的高风险模型系统的展望，以及我们如何理解共发生、致癌依赖和互斥突变。

表1风险分层的不同方法。
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一般风险分层系统

国际分期系统(ISS)是最早验证的NDMM患者风险分层方法之一[3.］．ISS是一种基于血清β升高预测风险的生物分期系统2-微球蛋白(β2M)和血清白蛋白下降。随着ISS的发展，通过间期荧光原位杂交(iFISH)检测染色体异常(CA)已成为危险分层MM患者的护理标准。某些高危改变包括del(17p)、易位t(4;14)和易位t(14;16)已被证实[4］．2014年，IMWG发布了一份更新的风险分层，重点是将ISS与某些高危iFISH改变(t(4;14)、del17p13和+1q21)相结合，区分高风险和标准风险患者[5］．

R-ISS结合了iFISH变化、血清乳酸脱氢酶(LDH)和ISS特征，是最广泛认可的NDMM患者风险分层工具[2］．R-ISS是一种简单但临床有用的系统，可以预测NDMM的OS和PFS。虽然它包含了重要的基因组标记，包括t(4;14)， t(14;16)和del17p，但它不包括1q增益/扩增，这是一个越来越重要的预后标记[6]，或TP53突变数据。重要的是，为了达到R-ISS III期，患者还必须是ISS III，生物标志物β2M升高到≥5.5 mg/L。尽管存在高危的iFISH改变，但仍有相当一部分患者将处于R-ISS I或II期。在Corre等人最近的一份报告中[7在评估NDMM患者中del(17p)和TP53突变时，73%的del(17p)患者和52%的TP53双等位基因失活患者不属于国际分期系统(ISS)−3，因此不属于R-ISS 3亚组。此外，β2M可能确实是高风险疾病的生物学制造者，但可能是固有的高风险基因组特征驱动了这一点，Bolli等人发现1q扩增与更高的β2M相关[8］．最后，R-ISS和IMWG都没有重视细胞遗传学的发现。Intergrouped french - ophone Du Myelome (IFM)最近的一份报告显示，基于某些高风险病变(如del(17p)， del(1p32)，增益1q, t(4;14)和21三体症)的加权细胞遗传学风险分层可能具有更准确地对患者进行风险分层的能力[9］．不幸的是，本研究中包括的绝大多数患者没有接受现代诱导方案的治疗。这在评估NDMM预后评分时带来了一个经常的挑战，因为快速发展的治疗环境和缺乏对当前使用的风险分层系统的治疗调整。

R-ISS之外:分子亚群和细胞遗传学异常

除了传统的分期系统外，MM中还有一些公认的高风险特征，预示着糟糕的结果。这些特征包括其他分子亚群(主要是进入免疫球蛋白重链位点和拷贝数异常(CNAs)的易位)以及基于下一代测序的新的和正在出现的结构、突变和拷贝数驱动因素。MM可能仅由肿瘤细胞的一个子集携带染色体畸变，个别病例的细胞遗传学异质性反映了细胞遗传学定义的异常浆细胞克隆的共存。克隆大小的替代标记可以包括FISH检测到的含有特定细胞遗传异常的细胞的百分比。尽管欧洲骨髓瘤网络(EMN)推荐了相对保守的截断值，融合或分离探针为10%，数值异常为20%(类似的截断值用于R-ISS分期系统)，但到目前为止还没有应用统一的截断值，而且不同中心使用的截断值不一致。

已建立的分子亚群:易位到免疫球蛋白重链位点

大多数位于14q32的免疫球蛋白重链位点易位在超过40%的NDMM患者中可见[4，6］．在B细胞中，14q32的IgH位点具有转录活性，假定的癌基因转位到该区域及其随后的异常表达被认为是大多数B细胞恶性肿瘤发病机制中的一个重要事件，包括MM [10］．有几种已知的14q32与非随机伴侣的易位，包括更常见的t(4;14)和t(11;14)易位(30%的MM患者)和不常见的(⩽5%的患者)t(14;16)， t(6;14)， t(8;14)， t(14;20)易位[10］．每个易位亚组都与D组细胞周期蛋白的调控直接相关，如t(11;14)(细胞周期蛋白D1)和t(6;14)(细胞周期蛋白D3)，或间接相关，如t(4;14)或MAF易位组，包括t(14;20)和t(14;16) [11］．这些易位最终导致癌基因的上调，包括d型细胞周期蛋白(细胞周期蛋白D1, D2和D3)， MAF家族成员(MafA, MafB和c-Maf)， c-MYC，骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)和成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)，并已被证明影响患者预后。

不良

MAF易位组包括t(14;16)和t(14;20)，两者在MM中都很少见，但被认为与不良预后有关。这种不良结果的机制被认为与MAF上调的后果有关，包括上调cyclin D2及其对细胞相互作用和凋亡抵抗的影响[11］．t(4;14)易位导致MMSET基因突变，该基因已知具有组蛋白甲基转移酶活性，在MM发生的早期被解除调控[12］．t(8;14)和MYC畸变/易位导致MYC癌基因上调。14q32易位和说明风险的cna的患病率、发病机制和相关文献各不相同，列于表中2．

表2高危分子和细胞遗传学亚群;免疫球蛋白重链位点平衡易位和拷贝数异常。
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已建立的分子亚群:拷贝数异常

额外的拷贝数增减经常发生，最常见的是del 13q(59%)、+1q(40%)、del14q(39%)、del6q(33%)、del1p(30%)和del17p(8%)。表格2概述了CNAs的主要特征，特别注意下面的1q增益/扩增和del(17p)，因为这些可能代表NDMM中最有害的基因组变化。

1q放大(v增益)

CKS1B基因在染色体1q21区(1q+)的增益/扩增是MM中最常见的继发性遗传异常之一，在约三分之一的NDMM患者中可见[7］．CKS1B是细胞生长和分裂的必需蛋白，是周期蛋白激酶亚基1蛋白家族的成员。它在骨髓中普遍表达，与p27kip1-Cdk/cyclin复合物相关，并作为p27依赖skp2泛素化的辅助因子[13］．CKS1B的扩增导致p27的更大降解，Cdk/cyclin复合物的激活，以及通过促进G1/S转变的细胞周期上调，并在细胞周期进展和MM细胞存活中发挥关键作用。

NDMM患者存在多种1q状态，包括二倍体、1q增益(1q 3个拷贝)、1q扩增(1q≥4个拷贝)。增益和扩增对预后的不同影响仍有待完全阐明，但任何额外的1q拷贝都已被证明会导致较差的结果。拷贝数对长期结果的影响是可变的，但≥4个拷贝或扩增通常导致最糟糕的PFS和OS [6］．虽然许多人假设del(17p)/TP53突变是预后最重要的驱动因素，但最近从FORTE试验中更新的1q扩增数据对此提出了质疑，强化治疗方法改善了所有组的结果，除了那些1q扩增的组[14］．

德尔(p) 17日

跨越TP53基因的染色体17p缺失的细胞遗传学分析通常由针对17p的iFISH探针进行，而不是单独探测TP53。尽管del17p在MM中的临床相关性已得到证实，但del17p促进侵袭性疾病生物学的确切机制尚不清楚。与其他肿瘤类型一样，MM中的TP53突变分布在整个基因中，许多突变发生在dna结合域内[15］．缺失区域的长度可以从几兆到缺失整个17号染色体的短臂。TP53基因位于最小缺失区域(0.25 MB)，这表明它是17p13区域的关键基因。然而，缺失事件通常涉及多个基因，TP53与Eif5a和Alox15b一起缺失会导致更严重的疾病[15］．目前尚不清楚TP53以外的基因是如何参与肿瘤发生的。在某些情况下，TP53错义突变可能导致更糟糕的结果，因为它们产生突变的TP53蛋白，不仅导致正常TP53功能的丧失，而且还导致致癌功能的增加[16］．从骨髓瘤基因组计划(MGP)中，Walker等人证明TP53缺失是最常见的异常(8%)，其次是突变(~6%)和双等位基因失活(~4%)。值得注意的是，TP53突变已被确定为MM的驱动突变，是少数具有预后能力的驱动突变之一[17］．

早期研究表明，一个等位基因的缺失和第二个等位基因的突变之间存在关联，这可能导致P53功能完全失活[18］．单、双等位基因del(17p)与TP53突变状态的关系有待进一步研究3.总结双等位基因与单基因功能不全的已知预后。此外，如何定义del(17p)阳性检测仍存在争议，癌症克隆分数(CCF)阳性率因截点而异。已知的CCF影响也总结在表中3.．

表3 del(17p)双等位基因vs单倍缺陷和癌症克隆分数(CCF)。
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使用不同的阈值/ ccf，不同大小的数据集，以及不同的治疗方案，导致del17p的预后报告不一致。无论如何，当检测到del(17p)是普遍不利的。R-ISS、IMWG和mSMART分期系统以及骨髓瘤基因组计划的全基因组/-外显子组测序数据[6]以及IMWG compass研究[19]都清楚地显示了del(17p)患者的不良结果。当结合RNA改变和基因表达谱时，它仍然可以预测PFS和OS。

超二倍体、四倍体和三体

低二倍体核型或高单倍体核型与NDMM不良预后相关。四倍体是与OS显著缩短相关的独立标记[20.］．尽管人们普遍认为高危险骨髓瘤(HD-MM)具有保护作用，但有一些高风险病变常与标准危险患者同时发生[2178%的IgL-MYC易位与HD-MM同时发生就是一个例子[22］．此外，在HD-MM中，21三体患者预后较差[23尽管这是有争议的，并受到越来越多的挑战。

传统的iFISH风险分层的挑战和适用性

IMWG共识声明将临床iFISH描述为检测ca的标准方法，R-ISS分期系统遵循相同的方法。然而，R-ISS在定义阳性细胞遗传学异常时存在不一致性，并且数值畸变的截止水平不相同，范围为8 - 20%，免疫球蛋白重链易位的截止水平为10 - 15%。此外，在常规临床实践中，存在更多的异质性，一些实验室没有进行所需的纯化或双重染色，与R-ISS数据一样，不同机构的检出限和阳性阈值不同。这种异质性可能会限制R-ISS和IMWG分期系统的实用性，特别是在多个机构的数据协作后应用时。最近，广泛收集的MM基因组数据被用于进一步阐明NDMM患者的风险，但他们也未能逃脱这一挑战。例如，compass研究(NCT01454297)为MM的基因组学和结果研究提供了一个前所未有的平台，但少数批评之一源于细胞遗传学分析的异质性。在对排名前十的招聘网站的审计中，发现本地数据提取与中央审计之间存在显著不一致，在使用的FISH探针、计数的细胞数量和排序技术方面存在差异[24］．值得注意的是，传统的FISH研究相当昂贵，进一步推动了该领域从传统的FISH研究转向下一代测序工具。

具有下一代测序测试的Seq-FISH可以同时检测临床FISH检测到的拷贝数异常和易位，以及无法检测到的基因突变。从compass研究中，Goldsmith等人通过全基因组测序(WGS)长插入数据调用Seq-FISH技术确定了672例患者，他们有足够的数据通过全基因组测序(WGS)长插入数据计算R-ISS, Seq-FISH阳性检测CNA的阈值为20%。R-ISS-NGS导致患者从I期显著重新分布到II期。与R-ISS分期模式相比，R-ISS- ngs分期II和III与更糟糕的PFS和OS相关[24］．此外，Miller等人对同样来自compass研究的339例患者进行了评估，发现Seq-FISH识别了几乎所有易位，以及临床FISH遗漏的30个易位[25］．因此，Seq-FISH验证了R-ISS的预后能力，并提高了识别ca的敏感性和可重复性。然而，就像下面详细描述的基因表达谱一样，考虑到常规临床实践所需的实验室经验和能力以及周转时间，临床应用仍然具有挑战性。

理解共发生、致癌依赖和互斥突变

随着越来越多的样本在MM中测序，基因组标记之间的共发性或癌基因依赖性被越来越多地描述[6，26］．这使得对特定细胞遗传学异常影响的准确评估变得困难，特别是当这些异常被孤立地考虑时，或者当它们是罕见事件时，如t(8;14)或t(14;16)。在我们有能力进行全基因组测序之前，已知的致癌依赖的数量是有限的。然而，骨髓瘤基因组计划和CoMMpass项目等大型数据集提高了我们对共发事件的认识。这些不良预后因素的共同分离强调了调整潜在混杂因素的必要性，并应导致改善NDMM患者的风险分层。此外，了解肿瘤的生物学以及特定的相互依赖功能及其对类似通路的潜在依赖可能会导致确定新的治疗靶点。

全基因组/外显子组测序

下一代测序(NGS)技术已经允许识别RNA转录本表达、基因组结构变异(易位、缺失、插入、倒置)、单核苷酸变异、杂合性损失以及影响整个染色体、染色体段和单个基因的拷贝数异常。数十种骨髓瘤驱动基因已被确定，其中最常见的出现在RAS和NF-kB家族[27］．嗜色菌病是一种导致大规模聚集性基因组重排的基因组事件，是最近才被描述的一种新兴的高风险特征。随着新技术使全外显子组和全基因组测序更容易获得和更便宜，完成MM患者更全面的基因组分析的能力正日益成为现实。这重新强调了识别和预测驱动突变和其他基因变异的重要性，这可能会提高患者的期望，并最终取得治疗进展。

MGP, compass研究，以及Bolli等人发表的美国和欧洲中心合作完成的工作。[8扩展了我们对MM发生的基因组环境的认识，并重要地确定了导致不良结果的新风险因素。在审查这些数据后，可以安全地得出以下结论:

  • del(17p)/TP53突变和+1q扩增是不良预后的重要驱动因素

  • 许多新的驱动因子和致癌基因仍有待探索

  • 杂合度丧失[6，17] (LOH)和APOEBEC [6，17[典型的冲击预后

  • 驱动基因负担和整体体细胞错义突变导致不良预后

  • 基因组簇存在并决定预后

  • 某些导致“双重打击”基因型的基因组配对决定了令人沮丧的结果。

表格4总结了最近报道的全基因组/-外显子组测序的大型患者数据集中的关键发现。

表4全基因组/-外显子组测序。
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RNA和基因表达谱

考虑到基于dna的检测，如全基因组测序，能够识别个体病变和全球基因组不稳定性的标记，并最终预后，这并不奇怪，几个GEP评分系统的开发和现在的验证已经显示出强大的预后价值。大多数研究已将GEP标记确定为独立的预后因素，尽管其与临床和iFISH/细胞遗传学危险因素存在重叠[28，29，30.］．HOVON-65/GMMG-HD4临床试验研究人员和阿肯色大学医学科学(UAMS)研究人员报告了一项92 [30.]和70个基因特征[28]，分别能够在独立队列中识别不良结果。虽然已经开发了多种其他的GEP [31]，只有两个成熟的临床试验:MMprofiler (EMC92/SYK92)和MyPRS (UAMS GEP70)。

EMC92 / SKY92 / MMprofiler

该GEP最初是从HOVON-65/GMMG-HD4试验中新诊断的MM患者中开发的(n= 290) [30.］．生成了92个基因的预后特征(emc92 -基因特征)，高危定义为OS小于2年(290例患者中63例- 21.7%)，形成了高危人群和标准风险人群的两级系统。然后在几个前期MM患者队列中验证了EMC92，包括总治疗(TT)2(19.4%高风险)，TT3(16.2%高风险)和MRC-IX(20.2%高风险)。在训练集和MRC-IX验证集中进行了多变量分析，结果显示，除了EMC92签名外，del(17p)和β2M也是HOVON-65/GMMG-HD4的独立预测因子。SYK92 MMprofiler将继续在其他NDMM患者中进行验证，包括接受预先KRD诱导和不接受ASCT巩固的患者[32];29];特别是在老年非移植患者中[33］．

UAMS GEP70或MyPRS

在最早的一项GEP研究中，Shaughnessy等人报道了532名NDMM患者的70基因评分系统[28］．训练组和验证组分别接受美国国立卫生研究院(NIH)赞助的UARK 98-026和UARK 03-033临床试验的治疗。两种方案均采用以化疗为基础的诱导方案，随后采用以melphalone为基础的串联自体移植，巩固化疗和维持治疗。他们确定了一个高危组，包括13.4%的患者，表现出明显较低的无事件生存率(EFS)(P= 0.001;HR为4.51)和OS (P= 0.001;HR为5.16)。在OS和EFS控制ISS风险和高风险易位的多变量分析中，高危UAMS GEP70评分保留其显著性(HR = 4.1;P= 0.001)。34］．

GEP的黄金时段准备好了吗?

尽管越来越多的证据表明其预后价值，应用于常规临床护理仍然具有挑战性。对于普遍的适应性没有共识，也没有得到FDA的验证。Chng等人试图通过检查来自三个公开的GEP数据集的患者来评估MM的最佳GEP [35］．他们评估了9个非冗余组合的GEP配置文件，构建了所有可能的多个签名组合(最多9个完整签名)，并对每个组合进行了生存分析。他们在九个系统中证明了可重复性，因此GEP可以捕获核心生物学，而不是随机方法人工制品的结果。他们表明，与其他签名或组合相比，EMC92+HZDCD组合提供了更高的性能。其他人已经证明SYK92 [36]或将EMC92与ISS(简称EMC92-ISS)组合为最佳系统[37］．随着治疗前景的迅速变化，重新验证将是必要的。获取克隆内容和进化仍然是一个挑战，需要更新的高通量技术以及更新的生物信息学方法来从生成的大量数据中识别意义。许多尚未解决的问题仍然存在，如不同的GEP相互关系，多个系统的使用，以及组合优于组合的可能性。然而，靶向NGS方法允许在一种技术中评估所有拷贝数变化、IGH易位和复发突变。因此，从长远来看，这项技术可能具有显著的优势。35，36，37］．

R-ISS之外:高危临床特征

在NDMM患者中，临床和生物学特征具有基因组学之外的预后价值。肿瘤负荷决定了风险，并被纳入原始ISS分期系统[3.］．随后，骨髓和外周血中的恶性浆细胞也被证明是预后因素。浆细胞增殖指数(PCPI)是浆细胞增殖活性的衡量指标，已表明中期细胞遗传学异常与骨髓瘤细胞快速增殖和最终临床结果之间存在关联[38］．局灶性骨髓瘤病变和髓外疾病也被证明可以预测临床结果。然而，关于基因组学对这些高风险生物和疾病负担相关风险因素的潜在混淆仍然存在问题。疾病负担和患者相关因素描述的风险概述在图中。1．

图1:高危临床特征。
图1

＊大FLs(直径>2.5 cm)与HiR驱动突变的位点特异性丰富相关，与它们是耐药和治疗失败的关键介质一致[86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，One hundred.］．**某些EME部位似乎预后较差，3年PFS因受累器官而异:肾脏(59.5%)、皮肤(20.1%)、淋巴结(37.6%)、中枢神经系统(47.9%)、肺/呼吸道(44.4%)、胃肠道/肝脏(22.5%)、脾脏、卵巢和睾丸(60.0%)。BM骨髓，CA细胞遗传学异常，CPCs循环浆细胞，EBMT欧洲血液和骨髓移植学会，EME髓外骨髓瘤，骨性外(源于血行扩散，仅累及软组织，NDMM发生率为1.7-3.5%90EMB髓外骨髓瘤，是骨旁或骨旁浆细胞瘤(由邻近骨骼的肿瘤肿块组成，起源于局灶性骨骼病变，NDMM发病率6-34.4%90)、EMM髓外骨髓瘤、FL局灶性病变、HR危险比、ISS国际分期系统、MRI磁共振成像、MV多元、NDMM新诊断多发性骨髓瘤、NR未达、OS总生存、PC浆细胞、pcp浆细胞增殖指数、PET-CT 18氟-葡萄糖发射体层摄影、PFS无进展生存、R-ISS修订国际分期系统、TT总治疗。

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危险因子

除了风险分层系统、基因组特征和疾病负担外，其他不可改变的患者相关因素也会影响MM的预后。临床虚弱和老年评估已被证明会影响MM的预后，但由于临床时间限制，其常规使用在很大程度上受到限制。在最近的系统回顾和荟萃分析中，日常生活活动评分≤4的患者死亡HR显著增加(合并HR = 1.576;95% ci, 1.051-2.102) [39］．此外，被归类为虚弱的患者比健康的患者有更高的死亡风险(合并HR = 2.169;95% ci, 1.002-2.336)。值得注意的是，尽管基因组风险可能与患者相关因素密切相关。P= 0.0012)。尽管WHO表现状态与较短的生存期独立相关，但与TP53缺失的关联提示与遗传和临床特征存在相互关系[40］．

越来越多的证据表明，社会经济学和获得护理的机会直接影响患者的预后。一些研究表明，少数民族或种族背景的患者比非西班牙裔白人(nHws)更不可能接受ASCT作为MM的治疗，并且移植的转诊可能会延迟。然而，当获得同等机会时，少数族裔与接受ASCT的nHws患者的结果相似[41］．在临床试验中，少数民族和种族的MM患者往往代表性不足。Pulte等人进行了一项荟萃分析，评估了最近5项使用新型药物的临床试验的患者，并没有发现基于种族的结果差异。因为在人口水平上，西班牙裔和非洲裔美国患者从新药物中获益最少。这些结果表明，少数族裔患者不太可能得到适当的治疗[42］．为了进一步验证这一点，最近退伍军人管理局的一项经验表明，在获得平等机会的情况下，AA患者的中位OS为5.07年(95% CI, 4.70-5.44年)，而白人退伍军人的中位OS为4.52年(95% CI, 4.38-4.65年)P< 0.001) [43］．

疾病的生物学胜过一切

对初始治疗的反应和达到较长的初始缓解时间可能最终是NDMM患者最重要的预后因素。有明确的数据表明，实现最小残留疾病(MRD)阴性的深度缓解可以优于高风险生物学特征，而未能实现深度缓解的标准风险患者情况更糟，可能确实是高风险[44］．下面，我们将简要回顾原发性难治性骨髓瘤和早期复发骨髓瘤的数据，但将放弃对MRD及其对结果的影响的深入回顾，因为这一主题在最近的几篇综述和荟萃分析中已被广泛报道。

符合移植条件和不符合移植条件的患者对标准三联诱导治疗的有效率均在85-90%之间[45因此原发性难治性骨髓瘤并不常见。不幸的是，尽管二线治疗得到了改善，但即使采用新的诱导治疗，这些患者的预后仍然很差。对于诱导失败后进行ASCT的患者，早在2010年Gertz等人就表明，在ASCT之前，基于IMID的诱导至少不能达到部分缓解(PR)会导致更短的OS (73.5 vs. 30.4个月)和PFS (22.1 vs. 13.1个月;P< 0.001)自移植时起[46］．Lee等人的研究结果显示，对新型方案(大多数为硼替佐米)难治性患者的预后更差，ASCT后的中位PFS为4.7个月，中位OS为11.6个月[47］．尽管在不符合移植条件或推迟移植的患者中有有限的数据，但同样的模式仍然成立。例如，在梅奥诊所对采用新型诱导方案治疗的患者进行的最新分析中，原发性难治性患者的中位生存期仅为3.6年对7.9年(P< 0.001) [48］．

早期复发可能反映了在最初的风险评估中没有捕捉到的潜在高风险疾病生物学，无论细胞遗传学风险如何，都会导致较差的结果。Durie等人首先表明，生存的潜在主要预测因素是进展时间[49]梅奥诊所是第一个描述强化治疗后早期复发的不良预后影响的机构[50］．在国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)对2001年至2013年接受ASCT的3256名NDMM患者的分析中，ASCT后24个月内复发的患者比例稳定在35-38%。早期复发组从复发时起的OS显著低于早期复发组，4年OS为30%比41% (P< 0.001) (51］．ASCT后1年内复发会导致更糟糕的结果，如kast炎等。研究表明，297例连续接受一线ASCT的NDMM患者中，43例(14.5%)在12个月内复发，ASCT后的中位生存期为18个月，而>为6年(P<0.001)在晚期复发患者中[51］．不幸的是，这些结果并没有太大改善，梅奥诊所的老年队列显示中位OS仅为23.9个月[52］．

没有资格接受ASCT的早期复发患者也表现不佳。在511例NDMM患者的队列研究中，Majithia等人发现，在治疗一年内复发的82例(16%)患者中，中位OS相对于NR为21.0个月(P< 0.001)。即使只考虑接受后续治疗的患者，中位生存期为26.7个月(P< 0.001) (53］．最后，IFM最近的一份报告显示，即使控制了基因组因素，一线治疗后的早期复发仍会对生存率产生负面影响[7］．有趣的是，在这个IFM队列中，大约三分之二的早期复发患者最初被认为不是高风险，因此早期复发超过了基因组风险。

结论:开发新型高危模型及未来发展方向

骨髓瘤研究团体在过去十年中积累了大量NDMM患者的基因组数据。这使得我们对预示NDMM患者预后不良的基因组变化的理解取得了重大进展。不幸的是，我们在阐明NDMM患者高危基因组特征方面的成功并没有转化为定制的治疗方法和改善这些患者的结果。关于高风险特性的最新统一共识早该达成，预计IMWG很快就会达成。表格5概述了我们目前对NDMM患者高危特征的立场。某些特征，如GEP、全基因组测序和PCLI可能不适用于常规临床实践，但始终被证明会导致不良结果。除了传统的FISH之外，需要更全面和常规获得的基因组分析来推进NDMM的风险分层。我们认为任何符合高危栏中列出的任何标准的NDMM患者都是高危患者，并强烈鼓励这些患者参加临床试验。

表5新诊断多发性骨髓瘤的高危特征。
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为了在常规临床护理中适当地对患者进行风险分层，我们建议在开始治疗前进行以下诊断:

  • 血清研究:LDH， β2微球蛋白、白蛋白

  • 影像学:骨骼检查，高级骨成像最好是PET-CT(或全身CT，脊柱和骨盆MRI)

  • 骨髓活检:标准细胞遗传学，iFISH骨髓瘤组，clonoseq MRD ID标本，GEP和PCPI

  • 虚弱/表现状况和护理的社会经济障碍。

MM是一种基因组复杂的疾病，根据每个患者的基因组足迹有不同的临床结果。骨髓瘤从业者的国际合作提高了我们对骨髓瘤风险的生物学理解，并导致了整体治疗效果的改善。展望未来，仍然存在一些挑战，需要持续的大规模合作来克服这些挑战。我们必须开始更加协调一致的努力，通过根据风险量身定制治疗方法，将我们对高风险基因组特征的知识转化为改善的临床结果。需要对iFISH方法进行标准化，重要的是对阳性结果进行定义。我们必须将GEP和可能的PCLI纳入常规临床护理，而不仅仅是在大型学术中心和临床试验中。我们必须更好地将患者相关因素的客观测量纳入我们的风险评估和治疗方法中。最后，我们必须解决骨髓瘤治疗的可及性问题，以克服导致少数族裔MM患者预后较差的社会经济障碍。这些挑战是巨大的，但通过持续的合作，可以及时解决。