亲爱的编辑,

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种骨髓肿瘤克隆造血、外围血球减少,形态发育不良倾向于发展为急性髓系白血病。目前的治疗方法是定制的基于使用经修订的《国际疾病风险预测系统(IPSS-R)辅以分子数据和危险因子1,2]。照顾高危MDS的标准(HR-MDS) hypomethylating代理(协会)和同种异体造血干细胞移植(AHSCT),它仍然是唯一的治疗选择。HR-MDS协会治疗方法总体响应率50%,尽管< 20%达到完全缓解(CR) [3]。最初的阿扎- 001 MDS研究演示了一个操作系统中值为24个月,虽然一些真实的数据报道15 - 17个月的中位操作系统(4,5]。TP53和ASXL1体细胞突变与糟糕的操作系统和低反应有关协会(6]。协会失败后,结果差值操作系统是4 - 6个月和治疗选择是有限的(7,8,9]。Venetoclax BH3模拟,结合bcl - 2、凋亡蛋白,最终诱导细胞凋亡(3]。协会和Venetoclax已成为标准治疗治疗AML患者不适合密集化疗在随机临床试验已经证明了操作系统的优势组合。我们比较的结果HR-MDS患者治疗与Venetoclax HMAs孤独和协会,在结合第一行按顺序(1升)治疗和作为协会的时间再添加策略失败。

HR-MDS患者,通过IPSS-R≥中级风险定义,莫菲特癌症治疗中心接受一个协会1 L诊断后治疗包括在分析中。我们比较结果的病人单剂1 L协会,1 L协会/ Venetoclax组合,协会与Venetoclax协会失败后后再添加策略。治疗和联合治疗的决定是基于医生的选择。协会故障被定义为发展治疗或缺乏反应后至少4周期。对治疗的反应是基于国际工作组2006标准。总体生存时间定义的诊断。

我们确认1193 HR-MDS病人协会1 L疗法。1158名患者接受1 L单代理协会(1027年收到阿扎胞苷和131收到decitabine),和35名患者接受1 L协会/ Venetoclax组合(26收到阿扎胞苷和9收到decitabine)。1158名患者中仅1 L协会,31日随后被协会/ Venetoclax组合处理的时候没有转换AML协会失败。跟进从诊断的平均持续时间为1 L协会96个月,15个月1 L协会/ Ven, 36莫协会/ Ven复发/难治性MDS (R / R)。表1总结了基线临床特点。1 L治疗,病人1 L协会/ Venetoclax更可能被归类为MDS-EB2基于2016年分类和更容易港ASXL1体细胞突变。诊断的平均时间从开始治疗的时间是1个月,没有区别的两个手臂。Venetoclax起始剂量400毫克PO每天天1 - 14每28天的周期。ven剂量调整每包插入所需的抗生素预防指南。治疗周期的平均次数仅为协会5和4周期管理协会/ Ven。

表1患者基线特征。B一线治疗的最佳响应率。
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操作系统是21个月(95% CI 11-32)和20个月(95% CI 19 - 22日)1 L协会/ Venetoclax和1 L分别独自协会(p= 0.86)(图1)。在269年开始同种异体干细胞移植的患者(AHSCT), 13名患者接受1 L协会/ Venetoclax。对于这些患者来说,操作系统中值为没有达到38个月相比,在那些仅接受1 L协会(p= 0.20)(图1 b)。病人开始AHSCT, 2年存活率分别为91%和51%利率1 L协会/ Venetoclax和协会,分别。AML转换的利率分别为23%和37%分别仅为1 L协会/ Venetoclax和协会(p= 0.08)。

图1:卡普兰Meier总体存活率的估计。
图1

一个一线的整体存活率协会与协会/ Ven。B基于前期治疗总体存活率AHSCT队列中。C热拌沥青混凝土/ Ven总体生存在一线后复发/难治性MDS协会。

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奥尔,定义为血液学的改进或更好的,是77% 1 L协会/ Venetoclax相比,40%仅1 L协会(p< 0.005)。完全缓解(CR) /骨髓CR (mCR) /部分响应(PR) /血液改进(嗨)34% / 37% / 3% / 3%到13% / 11% / 1% / 15% 1 L协会/ Venetoclax和1 L分别独自协会(p< 0.005)。患者ASXL1体细胞突变,或者是协会/ Venetoclax和协会仅为87%和32%,分别为(p< 0.005)。CR分别为44%和8%的协会/ Venetoclax和协会之间的分别ASXL-1突变组(p< 0.005)。患者TP53体细胞突变,或者75%和44%分别仅为1 L协会/ Venetoclax和协会(p然而CR = 0.038),分别为25%和17% (p= 0.47)(表1 b)。

在病人仅1 L协会,31名患者后收到协会/ Venetoclax R / R MDS。之前的平均次数1 L协会疗法就6周期。对于这个群体,或者是61%,铬13%,48% mCR。操作系统中位数为病人诊断协会/ Venetoclax协会失败MDS 33个月(95% CI 31-36)。这是相对于21个月(95% CI 11-32)对于那些有1 L协会/ Venetoclax和20个月(95% CI 19 - 22日)对于那些仅接受1 L协会没有后续Venetoclax疗法(p= 0.02)(图1 c)。九31病人协会/ Venetoclax R / R相比,MDS接受AHSCT 22不进行移植操作系统中位数的31个月,33个月,分别为(p= 0.70)。

在这个大型HR-MDS患者回顾性研究,1 L协会/ Venetoclax联合治疗导致CR率要明显高于单独1 L协会。这种数据证实了高响应的组合协会/ Venetoclax观察最近一期临床试验和回顾性评价。1 b阶段试验,首次治疗HR-MDS患者接受阿扎/ Ven。结果表明mORR 80%,包括CR 40%和40% mCR [10]。操作系统速度12个月是94%患者达到了对那些达到mCR CR和74%。

正在进行第一阶段b,非盲、Zeidan等人进行的多中心研究评估的安全Venetoclax和阿扎胞苷44 R / R MDS患者。结果显示39%与32% mCR和7%的奥尔CR (7]。mCR的患者中,86%有血小板输血独立(TI), 71%的人红细胞TI, 6%完成。值操作系统所有患者是12.3个月和14.8个月对那些达到mCR [7]。

四十MDS-EB2患者治疗协会/ Venetoclax梅奥诊所进行回顾性分析Gangat et al。16例首次治疗,8 HMA-exposed, HMA-refractory 16。包括所有IPSS-R风险类别,23个患者接受decitabine和17名患者接受azacitadine。38例患者包括在最后的分析,结果表明30% CR, 37.5% mCR, mCR的患者中,27%有你好11]。27个CR患者或mCR,继续AHSCT 11个病人。没有区别在CR / mCR利率之间被发现那些HMA-exposed, HMA-failure, HMA)天真。协会/ Venetoclax CR / mCR患者更有可能ASXL1,SRSF2,或IDH2(11]。

操作系统对1 L协会/ Venetoclax HR-MDS患者只能在上下文的随机临床试验。我们没有观察到操作系统对整个群体,虽然受限于少数患者的组合和短时间跟进。我们的数据表明承诺活动在那些收到1 L协会/ Venetoclax继续AHSCT, 2年操作系统的91%至51%的两年操作系统1 L协会。基于我们的研究和临床试验的数据,Venetoclax再添加策略1 L协会失败后临床活动,包括OS利益而追求AHSCT历史数据和疾病控制。我们评估了系统的诊断,以及那些收到Venetoclax再添加策略有最长的操作系统。这可以部分归因于时间导致偏见这些患者仅与原协会或稳定的疾病治疗的反应,但这些结果也带来的问题的最佳时机和序列在MDS使用Venetoclax。

我们的数据突显出改进或者患者的不良预后相关的突变ASXL1和TP531 L协会/ Venetoclax对待。CR 1 L协会/ Venetoclax与1 L协会ASXL1病人是另外重要的分别为44%与8% (p≤0.005)。我们更高的响应与联合治疗的临床观察ASXL1突变MDS患者支持最近的临床前数据表明ASXL1抗阿扎胞苷是由bcl - 2的过度表达,和添加Venetoclax可能克服这种阻力机制(12]。没有区别的第一反应是观察基于其他突变,然而这些子集将排除意义分析的样本量。

限制我们的研究包括其回顾性质,少数患者协会/ Venetoclax组合,短期的跟踪组合的手臂,缺乏微小残留病评估,和医生的偏见所选组患者在管理相结合。没有调整剂量和不良事件回顾性收集数据为研究目的。最后,我们承认差异的百分比继续AHSCT每组患者。

总之,历史上的控制杆与协会单独是一个最大的报道和响应率和存活率与先前的报道是一致的。联合治疗的反应率是鼓舞人心的,尤其是患者协会单独反应率低。后2年存活率AHSCT在这项研究是令人鼓舞的,以及协会失败后的活动。随机临床试验需要充分理解HMAs的联合治疗的有效性和Venetoclax以及治疗Venetoclax再添加策略改变我们目前的标准治疗。