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人疱疹病毒6型(HHV-6)脑炎是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allogeneic hsct)后的致命并发症之一。早期诊断和干预对预防不良预后和后遗症很重要[1，2，3.］．然而，HHV-6脑炎没有特异性的神经系统症状，而用脑脊液(CSF) PCR检测HHV-6在异基因造血干细胞移植后可能会因细胞减少或出血倾向而在早期犹豫[4］．因此，HHV-6脑炎的诊断仍然存在问题。

最近的一项系统综述显示HHV-6脑炎与低钠血症有关[5］．然而，由于大多数病例报告没有明确低钠血症和HHV-6脑炎的发病时间，目前尚不清楚先前的低钠血症是否是诊断HHV-6脑炎的有用标志。为了解决这一问题，我们回顾性回顾了2018年4月至2020年12月在日本札幌Hokuyu医院连续接受异基因造血干细胞移植的134名18岁或以上成年患者的血清钠水平动态和HHV-6脑炎发病率。本研究获札幌Hokuyu医院机构评审委员会批准。

如果患者满足以下所有标准，则诊断为HHV-6脑炎:(1)存在中枢神经系统(CNS)功能障碍，其定义为时间和地点定向障碍，意识丧失，记忆丧失或抽搐，(2)CSF中HHV-6 DNA PCR结果阳性，(3)没有其他确定的CNS功能障碍原因[2，6］．每周至少检查三次血清钠水平。当异基因hsct患者出现中枢神经功能障碍时，应尽快进行HHV-6 DNA的脑脊液PCR检测。HHV-6脑炎的诊断日期定义为HHV-6 DNA PCR结果首次呈阳性的检测日。根据先前报道的HHV-6脑炎发病时的血清钠水平，低钠血症定义为130 mEq/L或以下[5，7］．在患者和移植器官特征分析中，分类值比较采用Fisher精确检验，连续值比较采用Mann-Whitney U检验。采用Gray方法估计HHV-6脑炎和低钠血症的累积发病率，同时将死亡视为竞争风险。在危险因素分析中，除既往报道的危险因素外，采用Fine-Gray比例危险回归分析，将低钠血症作为时间依赖的协变量[4，6］．至少具有边缘性意义的相关因素(P< 0.10)的单因素分析均进行多因素分析。为了评估每个发现的诊断价值，我们计算了敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、阳性检测结果的似然比(LR+)、阴性检测结果的似然比(LR−)和诊断比值比(DOR) [8］．统计显著性定义为双尾P值< 0.05。所有统计分析均采用EZR ver进行。1.52 (ji ichi医科大学埼玉医学中心)，这是R (R统计计算基金会，维也纳，奥地利)的图形用户界面[9］．

134例患者中位年龄53岁(范围19-72岁)，包括59例急性髓系白血病，31例急性淋巴细胞白血病，22例骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤，14例恶性淋巴瘤，3例成人t细胞白血病/淋巴瘤，以及5例其他血液病(补充表)1)．在这些患者中，分别有29、45和60例患者接受了骨髓移植、外周血干细胞移植(PBSCT)和脐带血移植(CBT)。大多数患者(80.6%)接受清髓调理方案。移植物抗宿主病(GVHD)预防方案和供体来源的分类总结在补充表中2．综上所述，CBT中主要使用他克莫司(TAC)单用和TAC联合霉酚酸酯(MMF)，移植后环磷酰胺联合TAC和MMF仅在人白细胞抗原单倍同源的PBSCT中使用。

共有14例(10.4%)患者在异基因造血干细胞移植后中位24天(范围9-48天)出现HHV-6脑炎(图4)。1)．所有HHV-6脑炎均在异基因hsct后50天内发生，21例(15.7%)患者在此期间出现低钠血症，中位时间为19天(范围8-48天)(图5)。1 b)．抗利尿激素分泌不适当综合征(SIADH)是异基因造血干细胞移植后最常见的明确记载的低钠血症发病机制[10］．虽然并非所有病例都经过了正式诊断SIADH的测试，但14例HHV-6脑炎患者中有2例被诊断为SIADH, 120例无HHV-6脑炎患者中有1例被诊断为SIADH。单因素分析中，CBT (HR 4.748, 95% CI: 1.087-10.490，P= 0.029)，仅使用TAC预防GVHD (HR 8.064, 95% CI: 1.537-13.830，P= 0.005)，低钠血症(HR 9.615, 95% CI 2.946-31.380，P= 0.0001766)，作为时间依赖的协变量，与HHV-6脑炎的发生显著相关。在多因素分析中，低钠血症(HR 9.501, 95% CI 2.534-35.620，P= 0.0008399)被确定为HHV-6脑炎发展的重要危险因素(补充表3.)．

图1:之前的低钠血症是诊断异基因造血干细胞移植后HHV-6脑炎的有用标志。
图1

一个直到异基因造血干细胞移植后50天HHV-6脑炎的累积发病率。b异基因造血干细胞移植后50天低钠血症的累积发生率。c低钠血症患者HHV-6发病前一周血清钠水平的连续变化。dHHV-6脑炎低钠血症、中枢神经功能障碍及低钠血症与中枢神经功能障碍共存诊断准确性指标95%置信区间显示在括号中。

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此外，我们还调查了低钠血症是否可以在HHV-6脑炎发病之前发生。在14例发生HHV-6脑炎的患者中，7例(50.0%)患者在诊断HHV-6脑炎前一周出现低钠血症(图2)。1 c)．另一方面，21例低钠血症患者中有14例(66.7%)未发生HHV-6脑炎。由此可见，低钠血症诊断HHV-6脑炎的敏感性、特异性、PPV、NPV、LR+、LR−分别为50%、88.3%、33.3%、93.8%、4.286、0.566。1 d)．除了HHV-6脑炎外，接受异基因造血干细胞移植的患者还可能由于许多其他因素而出现中枢神经功能障碍[11］．事实上，本研究41例CNS功能障碍患者中有27例(65.9%)有HHV-6脑炎以外的其他原因。CNS功能障碍诊断HHV-6脑炎的敏感性、特异性、PPV、NPV、LR+和LR−分别为100%、77.5%、34.1%、100.0%、4.444和0.000。1 d)．因此，单纯的CNS功能障碍在诊断特异性上是不够的。有趣的是，CNS功能障碍和低钠血症共存诊断HHV-6脑炎的敏感性、特异性、PPV、NPV、LR+和LR−分别为50%、98.3%、77.8%、94.4%、30.000和0.508。1 d)．此外，与单纯低钠血症相比，该联合治疗显著增加DOR，从7.571增加到59.000，表明CNS功能障碍和低钠血症并存可提高HHV-6脑炎的诊断准确性(图。1 d)．

我们的研究表明，在HHV-6脑炎发病前一周内特别观察到先前的低钠血症，与先前的报道一致[7］．此外，异基因hsct后低钠血症和CNS功能障碍的共存强烈提示HHV-6脑炎，这种结合可能促使腰椎穿刺评估CNS疾病，并导致早期更有效地开始抗HHV-6治疗。

目前的研究有几个局限性。首先，由于回顾性研究较少，对于HHV-6脑炎的鉴别诊断，尚不清楚130 mEq/L以下的临界值是否合适。其次，我们没有评估其他可能影响血清钠水平的因素，如补液、利尿剂、呕吐和腹泻[12］．

总之，我们的研究表明，当异基因造血干细胞移植后出现低钠血症后的中枢神经功能障碍时，HHV-6脑炎的可能性显著增加。当异基因造血干细胞移植后出现低钠血症时，我们应仔细监测HHV-6脑炎的症状。在未来，我们需要进行大规模的前瞻性研究来证实我们的发现。