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CUEDC2和ERα之间的分子串扰通过调节乳腺癌有丝分裂影响临床结局

摘要

激素受体阳性(HR+ve)亚型内分泌抵抗的发展以及三阴性亚型挑战乳腺癌治疗缺乏明确靶点。促成这种内分泌抵抗的是一种叫做CUEDC2的蛋白质。它能降解激素受体,雌激素受体-α (ERα)和孕酮受体。ERα+ve乳腺癌CUEDC2水平越高,疾病预后越差。它还影响有丝分裂的进程。然而,这两种cuedc2驱动的功能在乳腺癌结局中的相互作用仍然难以捉摸。我们发现CUEDC2在有丝分裂过程中利用有丝分裂泛素化机制降解ERα。我们阐明了CUEDC2有丝分裂特异性磷酸化在这一过程中的重要性。此外,上调的CUEDC2覆盖了有丝分裂阻滞,增加了非整倍体。最后,我们招募了一个乳腺癌的前瞻性队列,发现在HR-ve病例中CUEDC2显著上调。 Moreover, individuals with higher CUEDC2 levels showed a poorer progression-free-survival. Together, our data confirmed that CUEDC2 up-regulation renders ERα+ve malignancies to behave essentially as HR-ve tumors with the prevalence of aneuploidy. This study finds CUEDC2 as a potential prognostic marker and a therapeutic target in the clinical management of breast cancer.

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图1:CUEDC2以有丝分裂依赖的方式降解ERα。
图2:磷酸化的CUEDC2降解ERα。
图3:CUEDC2-ERα逆关系对有丝分裂进程的影响。
图4:CUEDC2-ERα逆关系对乳腺癌细胞倍性状态的影响。
图5:CUEDC2在原发性乳腺恶性肿瘤中的表达及其临床相关性分析。
图6:CUEDC2通过在转录水平调控BUBR1和MAD2来调控有丝分裂进程。
图7:CUEDC2-ERα串扰与乳腺癌的临床结果。

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确认

我们感谢Gopal C. Kundu博士,NCCS,浦那,和Tanya Das教授,Bose研究所,加尔各答,细胞培养相关的支持。

资金

本研究由科学与工程研究委员会(SERB)部门早期职业奖支持。印度政府科学技术(DST)(文件编号:。ECR/2015/000206)和西孟加拉邦政府科学技术和生物技术部(DSTBT)赠款(FST/P/S&T/9G-21/2016),授予SN。研究项目由大学教育资助委员会资助-初级研究奖学金(教资会编号::771/ csir-ugc net-2017)。SR是ICMR名誉科学家奖学金的获得者。

作者信息

作者及隶属关系

作者

贡献

StR, SS, SR和SN对研究进行了概念化。StR、SS、PC、KSR、CM进行了实验。AG和SB提供临床样本和资料。AR进行组织学评估。StR, SS, CM, SN对数据进行分析。StR和SN根据所有作者的意见撰写了手稿。

相应的作者

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道德声明

利益冲突

作者声明没有利益竞争。

伦理批准并同意参与

该研究由印度医学研究委员会(ICMR)监管下的机构伦理委员会(IEC SGCCRI REF NO- 2016/3/4/SN/NON-REG/05/02)批准。

额外的信息

出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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引用本文

罗伊,S,萨哈,S,达尔,D。et al。CUEDC2和ERα之间的分子串扰通过调节乳腺癌有丝分裂影响临床结局。癌症基因Ther29, 1697-1706(2022)。https://doi.org/10.1038/s41417-022-00494-x

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