事实

  • 某些实体瘤的神经支配与预后差有关。

  • 瘤内神经作为恶性因素，在肿瘤发展过程中起着重要作用，其密度决定了肿瘤的恶性程度。

  • 肿瘤中的神经可调节多种生物过程，如血管生成、淋巴管生成、免疫与炎症、成纤维细胞与细胞外基质、DNA修复、癌基因激活等。

  • 此外，肿瘤细胞还参与了肿瘤微环境中的轴突发生、神经发生和神经重编程过程。

  • 靶向神经支配为肿瘤治疗提供了广阔的研究前景。

开放式的问题

  • 如何通过切断实体瘤神经实现临床治疗?

  • 如何靶向神经-肿瘤通讯以预防肿瘤进展?

  • 肿瘤微环境中介导轴突发生、神经发生和神经重编程过程的主要生物分子是什么?

  • 神经药物能否成为临床治疗肿瘤的一种途径?

紧张情绪进入了我们的视野

癌症是一个重大健康问题，对所有社会的影响越来越大。2018年，全球估计有1810万例新发癌症病例和960万例癌症相关死亡[1］．实体癌通过原发癌细胞发展，原发癌细胞在生长过程中积累基因突变，通常具有侵袭性/转移性特征。然而，转移可以在不形成原发肿瘤的情况下发生。事实上，原发癌和继发癌的控制机制(分别为增殖和侵袭/转移)是不同的，至少是部分独立的[2，3.］．病理生理学在空间和时间上是极其复杂和多变的，在考虑治疗时包括各种因素。这种复杂性在很大程度上是由于癌症的表观遗传性质，这使癌症能够承受不断的变化[4］．此外，癌细胞具有相当数量的“干性”;事实上，许多胚胎基因，包括发育调节的剪接变异，都在癌细胞中表达[5，6］．不幸的是，由于耐药的出现，最常用的癌症治疗方法有很大的局限性，包括毒性和外周组织损伤等副作用，以及高昂的治疗费用。从初级诊断到临床管理的高级治疗，目前的需求还没有得到满足。因此，人们正在努力确定功能标志物和癌症发展机制，这将有助于早期诊断和有效的长期治疗。

越来越多的证据表明，肿瘤预后与肿瘤内神经浸润有关。这种现象发生在神经支配程度高的器官或组织中，特别是胰腺癌(PRC)(近100%)、头颈癌的80%、前列腺癌(PC)的75%和结直肠癌(CRC)的33% [7］．浸润神经的密度与肿瘤转移、发病率和死亡率呈正相关，并已被证明是多种癌症(包括PC)生存预后的独立危险因素[7，8，9，10]、胃癌[11，12]、胆道癌[13]、头颈癌[14，15，16]，以及子宫颈癌[17，18］．在中国[19，20.]， PC [21]， gc [22]，及CRC [23，24，25，26]，浸润神经的密度是与复发风险相关的一个因素。此外，癌症的神经支配可能在促进转移中起着重要的直接作用，因为癌症相关神经可能延伸到中枢神经系统并激活转移的前体[23，27］．

在临床研究证据的推动下，新的转化癌症治疗技术正在开发中，以神经和TME之间的相互作用为目标。在这篇综述中，我们综述了癌细胞在调节神经发生中的作用，并描述了神经如何调节TME促进癌症的发展和进展。我们的首要目标是帮助临床医生和研究人员更深入地了解神经-癌症相互作用的机制。

肿瘤进展中神经的简要描述

自16世纪以来，人们观察到神经和血管同时运动，这两种结构都是维持器官所必需的[28］．因为癌症需要这些血管和神经来生长和存活，因此推断神经横切可以用来控制癌症的进展。这一假设最初由外科医生验证，他们试图通过横切三叉神经及其附属血管来治疗唇癌[28］．虽然神经和血管的横切实现了症状控制(减少溃疡和疼痛)，但研究中的所有4名患者最终都需要手术切除其病理组织。尽管取得了这些进展，但直到最近10年，神经在TME中的分子机制和作用仍然是一个悬而未决的问题。尽管去神经在减少肿瘤生长方面的作用已被报道，但癌症-神经相互作用的进展仍然缓慢[29，30.，31，32］．与早期研究中观察到的癌-神经倾向不同，这种癌-神经倾向的现象是癌细胞通过神经周围间隙内的淋巴管扩散，是一个直接的相互作用过程[33］．有趣的是，一些研究发现神经周围间隙缺乏淋巴管[34，35］．这意味着癌细胞在这种情况下在神经周围空间扩散，这可能是一个纯粹的力学概念，因为沿着神经周围鞘，细胞的阻力最小[36，37］．

Cancer-nerve监管

由于肿瘤生长需要增加血管生成，血管密度增加是肿瘤组织中最早观察到的组织学变化之一。先前的研究表明，随着癌症从肿瘤前病变发展到显性癌症，神经密度几乎可以翻一番，达到非肿瘤对照组的水平[38，39］．就像电线给电路供电一样，神经可以被认为是向组织提供信息输入。去神经模式阻断了这一信号机制，因此被认为是治疗肿瘤的有效方法(图。1)．

图1:TME中肿瘤介导的神经发生、轴突发生和重编程。
图1

一个肿瘤进展过程中，肿瘤细胞释放GDNF、BDNF、NGF、Artemin、Neuturin、EphrinB1、Netrin-1等神经源性因子，诱导神经轴突生长。神经营养因子与神经上的同源受体结合影响轴突发生。B肿瘤细胞可通过循环系统将神经祖细胞招募到肿瘤气孔中，在循环系统中受到TME因子的刺激，分化为成熟神经。此外，神经还可以通过多种信号直接调节癌症干细胞。C先前的研究表明，与癌症相关的细胞外囊泡在这一重编程过程中发挥着重要作用。

全尺寸图像

癌症相关axonogenesis

共培养实验发现，小鼠背根神经节在前列腺癌细胞上形成凸起，促进神经细胞向癌细胞分化(也观察到癌细胞向神经迁移)，缩短癌-神经距离，从而促进癌-神经交联系统的形成[36］．器官和组织中轴突的形成增加了神经密度。Ayala等人通过对前列腺的二维和三维重建，发现前列腺癌患者组织中的神经密度和大小明显增加，证实了与癌症相关的神经轴突的形成。轴突发生在前列腺癌前病变中已被观察到，可能是前列腺癌起始的早期事件或关键因素[38］．此外，同一研究还发现轴突引导分子信号素是轴突发生中最大、最重要的家族，在研究中发现信号素4 F在DU-145细胞中高表达，并可由这些细胞与PC-12细胞共培养时分泌。它可能通过与神经蛋白酶(NPs)的PDZ (PSD95, disc -large和ZO1)结合域结合序列释放潜在的能力[40］．与阴性对照组相比，S4F诱导神经突萌发，神经突长度增加近3倍。另一项研究观察到S4F的小干扰RNA (siRNA)抑制剂减少了神经元过度生长和神经突发芽[38］．这是第一次发现癌细胞分泌一种已知的促进轴突发生的嗜神经分子。有趣的是，研究发现CD72和Tim2是与信号素结合的免疫相关分子，尽管其亲和力较低，但仍能促进T细胞的激活和分化[41，42］．这表明信号素不仅在轴突发生中具有多种功能，而且还参与免疫系统。

随后的乳腺癌研究也表明乳腺癌细胞促进轴突发生。在n -甲基-n -亚硝基脲(MNU)诱导的乳腺癌大鼠模型中，免疫荧光实验显示，随着神经密度的增加，乳腺癌组织中产生了轴突。有趣的是，在癌组织中检测到感觉神经和交感神经，但未观察到副交感神经[43，44］．感觉神经的分布和交感-副交感神经的失调与癌症的发生和发展密切相关。头颈部鳞状细胞癌[45]、胰管腺癌[46]、子宫颈癌[47]，以及基底细胞癌[48都表现出对感觉神经的依赖。如前所述，前列腺癌细胞诱导交感神经轴突发生，交感神经激活诱导肾上腺素能受体激活，进而加速肿瘤生长，而瘤内交感神经激活增强细胞对细胞毒性化疗药物的抗性[49，50，51］．根据上述研究，癌症相关轴突发生多见于感觉神经和交感神经，癌细胞对副交感神经轴突发生的影响有待进一步研究和探索。这些研究还表明，交感神经信号可能是一个潜在的治疗靶点，与癌症相关的轴突发生也可能推动癌症进展。然而，如何通过它们之间的交互传递信息的问题仍然没有答案。对外泌体的深入研究可能会在这方面提供良好的结果。

Paola等在一项肿瘤细胞调节轴突发生的研究中发现，在体内外泌体释放受损的癌细胞对神经的影响低于对照组，抑制外泌体释放也减弱了肿瘤神经的支配[52］．在体外和体内，外泌体中的EphrinB1显著促进轴突发生和肿瘤神经支配，而EphrinB1的缺失没有引起这一现象[52］．与hpv阴性癌外泌体相比，高表达ephrinB1的hpv阳性口腔鳞癌外泌体具有更强的轴突发生能力。在结直肠癌细胞系、黑素瘤细胞系和乳腺癌细胞系中也观察到类似的结果(所有三种外泌体都用CD9标记)[52］．EphrinB1可激活Eph受体酪氨酸激酶，诱导MAPK信号通路激活[53]，但在轴突发生过程中，ephrinb1相关MAPK激活的意义是一个谜。

综合来看，这些结果表明CD9+hpv阳性癌细胞释放的外泌体在体内有更大的促进癌症神经支配的能力[52］．来自其他癌细胞系的外泌体在体外也显示出促进轴突发生的证据，这表明在其他实体癌症中，癌症释放的外泌体可能诱导癌症神经支配，从而通过轴突发生提供丰富的血液供应，促进癌症的生长[52］．与此一致的是，在之前的几项研究中发现ephrinB1具有血管生成特性[54，55］．研究还发现神经与血管具有一定的分布相似性[43］．此外，最近的一项研究发现，缺氧诱导的促红细胞生成素(EPO)/EPOR相关的树突棘密度可能通过转录前调节发挥作用，因为海马CA1区锥体神经元中的EPO和EPOR转录本[56］．有人提到肿瘤的一个特征就是它的微环境中有很多缺氧区域[57，58]，因此，TME中缺氧对轴突发生的调节作用尚不明确，结合上述情况，在一些神经支配的肿瘤中，如PC、CRC等，缺氧可能对轴突发生有很大的影响。

这些研究都表明神经与轴突发生之间存在一定的相关性;然而，不管相关因素的综合作用如何，干扰癌症外泌体的释放或阻断神经对外泌体的反应能力都可能是一种有效的癌症治疗策略。虽然这一概念需要严格的测试，但如果被证明是有效的，它有可能推动重要的临床转变。

癌症驱动神经发生

除了轴突发生的研究外，Ayala等人提出癌细胞可以促进神经发生[38］．在前列腺癌中，神经节中神经元数量的增加表明发生了一种神经遗传过程，这是癌症发生和进展的基础[38］．然而，值得注意的是，这一过程可能更具有癌症特异性。在健康的前列腺，交感神经损伤后可以再生;研究推测这可能是轴突发生的结果，没有神经发生的证据[59］．在前列腺癌中，与正常前列腺组织相比，新形成的自主神经渗透到肿瘤中，分别通过激活-肾上腺素能信号和毒理学胆碱能信号，促进了癌症的发生和发展[60，61］．DCX是位于发育中的中枢神经系统和成人神经源区神经前体的典型细胞标记物[62，63，64，65］．人前列腺原发癌基质中含有dcx阳性细胞，dcx阳性细胞也表达特定的神经祖细胞标记物，如PSA-NCAM [66]和Internexin [67，68］．Mauffrey等人表明，神经祖细胞通过血流从脑室下区的神经源区迁移到癌性和转移性部位，在那里它们分化为成熟的肾上腺素能神经表型[69］．前列腺癌患者分为高危组和低危组，其中dcx阳性细胞的密度与癌症侵袭和复发密切相关，dcx阳性祖细胞启动神经发生并可分化为肾上腺素能神经，参与癌症的恶性进展，但如何招募细胞并实现分化的具体机制仍是一个谜[37，69］．本研究揭示了中枢神经系统与前列腺癌的相互作用，揭示了中枢神经前体细胞能分化为肾上腺素能神经元的独特迁移和定向，促进了原发肿瘤的发生和转移。同样，在肺腺癌中，这一过程也可以在不引发骨转移的情况下增加骨基质活性，并从远处驱动骨中性粒细胞反应[70］．

这些研究说明了癌症如何与远处的器官和组织进行通信，以招募它们所需的细胞，并强调了神经发生的重要性。然而，值得注意的是，癌症也会以同样的方式消耗正常细胞;事实上，一些临床肿瘤学研究已经清楚地表明，接受化疗的患者出现脑神经祖细胞损伤和认知能力下降的风险更大;然而，在未接受化疗的患者中，癌细胞对神经祖细胞的耗竭也可能导致认知障碍[69］．这些结果为诊断和监测癌症的发展开辟了一条新的途径，并提示了抑制神经祖细胞向癌细胞迁移和在TME中靶向神经祖细胞的治疗潜力。

除了远程调控，癌症还可以从癌症干细胞中形成新的神经元。卢等人。[71]从胃癌和结直肠癌患者组织中获得癌症干细胞(CSCs)，通过皮下注射和腹腔注射构建模型，采用免疫荧光检测，结果显示细胞在体内对神经标志物MAP呈阳性反应，说明部分单克隆CSC细胞在体外可诱导分化为神经细胞，结直肠和胃CSCs中有部分分化的交感神经标记物酪氨酸羟化酶(TH)，分化的胃CSCs中有表达副交感神经标记物泡状乙酰胆碱转运体(VaChT)的细胞[71］．这些数据表明，人类胃和结直肠CSCs可以产生功能自主神经细胞，这种新的神经细胞的出现部分依赖于CSCs的分化。削弱CSCs产生神经元的能力可以在一定程度上抑制癌症的生长。此外，CSCs转分化为血管内皮的能力可能是癌症血管生成和耐药的机制之一[72］．因此，有必要以CSCs向神经元分化为靶点，并在其他方向干扰CSCs的分化，以防止癌症对抗神经/血管治疗的耐药。

癌症诱发神经重新编程

研究发现，外泌体诱导的神经重编程通常在癌症发展过程中被观察到，这表明癌症衍生的细胞外囊泡(EV)在癌症相关的轴突发生中起作用。p53缺失的头颈部癌细胞外泌体可携带多种mirna参与轴突发生，而p53敲除或突变(p53C176F和p53A161s)会增加神经纤维的数量[45］．外泌体mirna的RNA测序分析显示，差异表达基因与神经元生长、形态发生、突触发生、分化、干性和突触传递高度相关[45］．与TP53-WT相比，它明显增加了TP53-Mut或缺陷OCSCCs中酪氨酸羟化酶(TH，肾上腺素能神经)阳性纤维的密度，而泡状乙酰胆碱转运体(副交感神经)阳性纤维的密度几乎没有变化[45］．肾上腺素能神经元的聚集与源于p53缺陷癌细胞的细胞外囊泡有关。此外，多项体内研究表明，瘤内注射p53缺陷ev后可检测到去甲肾上腺素分泌，这表明p53缺陷外泌体可诱导神经重编程，而敲除Rab27A和Rab27B可抑制重编程过程[45］．Rab27A和Rab27B是EV释放过程中的关键蛋白[73，74];ev可参与细胞间通讯和TME的调控;因此，干扰这些Rab蛋白将破坏囊泡运输和选择性装载过程，可能为预防癌症的恶性表现提供一种有效途径[75］．对ev中miRNAs的测序和分析显示，p53缺失的OCSCC ev中miR-34a和miR-141-5p的表达显著降低，敲除野生型p53细胞ev中miR-34a和miR-141-5p可能导致与p53缺失组相似的结果。然而，miR-141-5p的作用较弱，这表明ev中的miR-34a和miR-141-5p参与了神经重编程过程，而miR-34a发挥了主要作用[45］．此外，miR-34a水平的降低不仅促进了感觉神经的神经发生，还诱导了能产生去甲肾上腺素的神经的转分化[45］．

前期研究表明miR-34a在间充质干细胞(mesenchymstem cells, MSCs)和CSCs的分化中发挥重要作用[76，77，78］．有趣的是，miR-34a在成年哺乳动物大脑中高度表达，并已被证明参与一系列神经发育和神经病理过程。MiR-34a调控神经干细胞/祖细胞分化和神经发生[79］．这些结果提示了一种新的潜在机制，肿瘤细胞在微环境中重新编程神经细胞。

在这里，作为延伸，我们注意到miR-34a的敲低不仅诱导了神经重编程，而且还促进了感觉神经发生。根据生理神经分布特征，口腔三叉神经分布广泛，口腔癌相关疼痛是最常见的症状[45，80，81，82］．因此，miR-34a可能在抑制神经浸润的基础上，对缓解口腔癌患者癌相关疼痛具有一定意义;但应注意不同类型癌症在生理特征等方面的差异。例如，自主神经在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等的TME中起主导作用，但在其他癌症中的作用则不太确定[28］．

神经在肿瘤生物学中的作用

到目前为止，我们已经总结了邻近神经细胞对癌细胞的调节，但神经对癌症的影响是广泛而复杂的，初步研究神经对癌症生物学的影响是受到临床观察的启发，这些临床观察表明压力和癌症进展之间存在潜在联系[83，84，85］．由于外周应激反应系统异常，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素，以及交感神经-肾上腺轴[86］．交感神经系统(SNS)通过局部交感神经系统或肾上腺系统释放儿茶酚胺进入循环系统，调节几乎所有人体器官的功能[86，87，88，89］．最近的药物流行病学数据显示，在诊断前服用β -肾上腺素能拮抗剂(也称为β -受体阻滞剂)的癌症患者不良事件减少[90，91，92，93］．

活体动物模型实验分析表明，行为应激可加速各种癌症的进展，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌[94，95，96，97]、成神经细胞瘤[98，99]，黑素瘤[One hundred.，101]、胰腺癌[102]及某些造血系统癌症(如白血病)[103，104］．癌症进展的机制还涉及DNA修复、癌基因激活、血管生成、淋巴管生成、免疫和炎症、成纤维细胞、细胞外基质等(图)。2)．中枢神经系统和TME中的神经细胞都能对癌症产生重大影响[105］．在本节中，我们将讨论神经对TME的各个组成部分的影响。

图2:神经细胞推动肿瘤进展和细胞外基质(ECM)重塑。
图2

在肿瘤发展过程中，神经与多种基质和恶性成分相互作用，促进肿瘤生长和扩散。来自肾上腺素能神经的信号刺激血管生成和淋巴管生成并激活肿瘤转移通路。这种信号也通过抑制葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达来激活T细胞，从而导致代谢激活的降低。此外，肾上腺素能神经通过招募T辅助1细胞(Th1细胞)到肿瘤来帮助维持免疫抑制微环境。去甲肾上腺素(NA)诱导癌症相关成纤维细胞(CAFs)产生重塑ECM的I型胶原蛋白。

全尺寸图像

血管生成

血管生成，即从现有的血管系统中形成新的血管，是癌症生长所必需的[106］．在组织基质组成上，肾上腺素能神经与血管(主要是小动脉和毛细血管)密切相关，神经纤维在组织中有序分布(并列分布)，神经和血管网络的连接机制似乎有很深的相似性，轴突引导分子参与了这一共同的调控模型[107，108］．最近的一项研究表明，肾上腺素能神经源性去甲肾上腺素在前列腺癌中激活内皮β-肾上腺素能受体信号通路，是促进癌细胞指数增殖的关键因素[39］．ADRB2(编码β2-肾上腺素能受体的基因)的缺失通过增强内皮细胞的氧化磷酸化来抑制血管生成。Adrb2与编码细胞色素IV氧化酶组装因子的Cox10共缺失可阻止Adrb2缺失引起的代谢转化，从而挽救前列腺癌的进展[39］．神经化学因素，如儿茶酚胺有助于ADRB2的激活，以及内皮细胞环AMP (cAMP)-蛋白激酶A (PKA)信号通路的激活[97]，它是通过Notch和自噬等多种途径进行血管生成的关键启动子[109，110］．这为靶向cAMP信号预防TME血管生成提供了一种新的策略。在组织发育和癌症进展过程中，内皮细胞通常依赖糖酵解代谢过程进行定向细胞迁移，这对血管生成是必要的[111，112］．神经荧光共定位(TH+)和内皮细胞(CD31 .+)在高度前列腺上皮内瘤变组织中显著增加，提示神经细胞与内皮细胞之间物理距离的缩短与前列腺癌恶性能力的增加有关。有趣的是，在肿瘤形成的前18天内，对照组和Adrb2受体敲除组的癌症组织在大小、血管通透性或缺氧方面没有差异，而在18天后，差异显著[39］．

Lymphangiogenesis

淋巴系统在免疫功能中起着重要作用，因此可以影响疾病的进程。生理上，淋巴系统通过淋巴管将细胞和溶质从周围的间质液引导至淋巴结，并在淋巴结进行免疫检查，从而维持内部环境的稳定[113，114］．此外，淋巴系统通过将免疫细胞从感染部位转移，帮助消除炎症[115］．在癌症中，淋巴系统通过提供癌细胞逃逸的途径来促进疾病进展，同时也是促进癌细胞侵袭特性的趋化因子的丰富来源[114，116，117］．淋巴系统类似于血管系统，受肾上腺素能神经和SNS纤维高度支配[118］．急性SNS活性已被证明可增加淋巴收缩[119，120]和淋巴细胞向淋巴循环的输出量[121］．在乳腺癌原位和转基因模型中，应激促进神经系统中去甲肾上腺素的释放，激活癌源性VEGFC的释放，促进淋巴管生成和重塑，并增加气孔细胞中VEGFR3(FLT4)的表达[122］．此外，β-肾上腺素能受体信号通路促进COX2的巨噬细胞表达，增加PGE2的分泌，从而激活癌源性VEGFC的释放，促进转移[122］．注意到，在淋巴管生成过程中，神经源性儿茶酚胺可能通过炎症信号和VEGFC/FLT4发挥积极作用。与其对血管生成的作用类似，交感神经去支配已被证明可以减少淋巴管的形成，这与减少癌症侵袭有关[123］．深入研究发现β -受体阻滞剂降低了淋巴结和远处转移的风险[122，为减少淋巴结转移和远处转移提供了临床治疗方向。

免疫和炎症

淋巴细胞的活化和肿瘤的浸润是宿主抗癌免疫反应的关键组成部分[124］．压力会增加淋巴细胞的活化，并产生促炎细胞因子，如白细胞介素-6 (IL-6) [125］．应激患者卵巢癌组织中去甲肾上腺素和IL-6的表达水平较非应激患者明显升高(年龄和疾病分期相匹配)[126］．体外研究表明，去甲肾上腺素通过作用于β2-肾上腺素能受体信号通路，促进卵巢癌细胞促炎细胞因子IL-6和IL-8的释放[126，127］．然而，高度神经支配的组织表现出低水平的活化T辅助细胞[124，128，129］．激活β2-肾上腺素能受体可抑制GLUT1表达，降低CD8对葡萄糖的摄取+T细胞，从而抑制其激活，通过免疫抑制导致免疫逃逸，此外，肾上腺素能信号激活损害CD8+t细胞线粒体功能及质量[130］．这意味着肾上腺素能信号与T细胞代谢密切相关，并与免疫激活有关。此外，TME中TNF的增加有助于癌症相关巨噬细胞的募集，应激诱导的肾上腺素能神经激活导致乳腺癌异种移植模型瘤内TAM的显著增加[96］．有趣的是，无论是TAMs、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，还是表达β2-肾上腺素能受体的髓源性抑制细胞(MDSCs)，敲除MDSC ADRB2基因后，乳腺癌转基因小鼠的肿瘤生长都减慢了，血浆免疫抑制分子也减少了[131］．因此，TME中神经信号在免疫系统中的作用机制仍需进一步探讨。总之，去神经或取消肾上腺素能信号可能为提高高度神经支配的癌症的免疫治疗反应提供新的途径。

成纤维细胞和细胞外基质

TME的三维结构和组成的变化极大地影响癌症的进展和转移[132，133，134］．例如，在许多癌症中，致密的细胞外基质(ECM)沉积是促进性结缔组织反应的一部分，它作为对抗免疫细胞浸润的物理和化学屏障，创造了一种免疫特权环境[133］．同时，ECM的组成改变为富含I型胶原蛋白的环境，形成一种血管生成超级聚合物，帮助新血管和神经的迁移[135，136，137，138］．此外，尽管ECM密度的增加有助于阻止癌症早期免疫细胞的进入，但在疾病进展的晚期转移阶段，基质金属蛋白酶(MMPs)对ECM的降解允许癌细胞迁移和扩散[139］．胶原蛋白重塑是癌症晚期扩散的关键。在PDAC的原位小鼠模型中，应激诱导的肾上腺素能信号通路使间质室中的MMP表达增加了100倍以上，并进一步增加了转移，而用普萘洛尔抑制β-肾上腺素能受体抑制了这种表型[102］．类似地，在乳腺癌原位小鼠模型中，间质中的肾上腺素能信号通过肾上腺素能受体增加了胶原蛋白重塑，从而促进了转移，而去甲肾上腺素的减少则抑制了这一过程[140］．

DNA修复

β-肾上腺素能信号通路可抑制DNA损伤修复和p53相关凋亡过程[99，141，142，143]，提示SNS活性增加可能促进肿瘤起始或染色体不稳定。肾上腺素能信号长期激活可导致ARRB1/ akt介导的MDM2激活[141］．MDM2作为E3连接酶，通过与p53相互作用促进p53的快速降解，并抑制其转录[144］．肾上腺素能信号通路激活MDM2，促进胸腺和睾丸内p53快速降解，导致受损DNA积累，增加组织染色体畸变的概率;β受体拮抗剂普萘洛尔阻断了这一过程[141］．在乳腺癌中也发现了类似的结果，普萘洛尔有效地增加了p53的表达，抑制了癌细胞的生长[145］．但值得注意的是，不同组织和细胞的生理状况不同，神经分布也有显著差异，肾上腺素能受体在不同癌细胞中的分布也有自己的特点[28］．

癌基因的激活

β-肾上腺素能信号通路刺激多种致癌信号通路，包括Src和HER2(由ERBB2编码)[146］．在her2阳性细胞中，β -肾上腺素能受体激活信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)，而STAT3反过来激活ERBB2启动子以刺激基因转录[147，148］．肾上腺素能受体诱导的去甲肾上腺素释放通过ADRB/cAMP/PKA轴使SCR S17磷酸化，并进一步激活Y419磷酸化，导致肿瘤生长[28］．有趣的是，在乳腺癌中，另一项研究发现，HER2过表达或ERK信号的持续激活可导致乳腺癌细胞分泌肾上腺素，从而上调β2受体的表达。激活β2受体又能促进HER2 mRNA的表达，增强其启动子活性[147］．这种正反馈通路对乳腺癌细胞的增殖和迁移至关重要。

一项有趣的研究发现，神经应激会诱导儿茶酚胺的分泌，儿茶酚胺参与病毒相关的致癌过程[149］．在b细胞淋巴瘤和卡波济肉瘤中，β-肾上腺素能信号通路诱导PKA/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)信号通路并激活卡波济肉瘤相关人类疱疹病毒8 (HHV8)基因组。病毒基因组上调HHV8的主要调控因子Rta的表达[149］．这为了解病毒引起癌症的分子机制提供了依据。

靶向肿瘤神经支配

自上个世纪以来，研究人员一直试图通过外科手术切断神经来阻止肿瘤的生长和转移(表2)1) [48，50，61，94，96，97，98，99，102，104，150，151，152，153，154，155］．采用手术或化学方法切断交感肾上腺素能神经可抑制前列腺癌的发生，阻断副交感胆碱能神经信号可减少前列腺癌细胞的扩散[61］．同样，迷走神经切开术或真皮感觉神经消融术分别损害胃癌或皮肤癌(非黑色素瘤形式)的发展，[48，155］．其他方法，如6-羟基多巴胺(6HODA)和电刺激，也用于阻断神经输入[28，156］．但这些技术也存在一些不足，即不同的肿瘤组织具有不同的神经支配方式，如胃、胰腺、乳腺等分泌腺肿瘤，神经支配程度不同[122，157，158因此，靶向神经输入信号在某些特定肿瘤中提供了一种有前途的方法，但在其他肿瘤中还需要进一步的探索。

表1 -受体阻滞剂在体内介导肿瘤发展。
全尺寸表

关于肿瘤生物学中自主神经系统的调控，特别是副交感神经系统的调控，仍有许多问题有待澄清。在靶向治疗时代，放疗和化疗结合辅助治疗策略，如β阻断，可以提供一种高度协同的方法来控制癌症进展(表2) [159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173］．此外，社会心理因素对肿瘤的影响也不容小觑。长期以来，人们一直怀疑压力、抑郁和社会支持等生物行为会影响癌症的发展和疾病进展，目前正在探索这些影响的分子机制[83］．实验室模型的最新发现表明，生物行为可以通过神经内分泌系统直接影响癌细胞的功能活性[97］．一项大规模研究调查了4825名受试者的心理因素与肿瘤发生之间的关系，发现慢性心理压力与肿瘤发生的高风险相关[174］．有压力的性格、糟糕的应对方式、消极的情绪反应和较差的生活质量与较高的癌症发病率、生存率和癌症死亡率有关[85］．慢性和急性压力也是癌症患者复发的预测因素[175］．有趣的是，血浆肾上腺素和去甲肾上腺素水平在慢性和急性应激期间显著波动[176］．同样，在前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，压力和焦虑导致组织儿茶酚胺的增加，这激活了ADRB2/cAMP/PKA信号，并促进了肿瘤生长和血管生成[94，97］．但需要注意的是，除了神经内分泌激素，外周神经也起着重要作用。研究人员发现，一些癌症组织高度神经支配，这些肿瘤中的神经细胞可以以外泌体的形式释放信号因子，促进肿瘤生长[45］．

表2靶向神经支配的临床应用。
全尺寸表

抗精神病药物的使用是否可以阻止神经应激信号从而抑制肿瘤生长，还有待进一步探索。因为氟西汀是一种抗抑郁药，它对小鼠有抗癌作用[177]，但在某些情况下，也可直接作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞增殖[178］．值得一提的是，高血糖、高血脂、高龄、社会支持、压力、抑郁等都会改变神经内分泌系统的活性[83］．除了直接激活儿茶酚胺外，最近的研究报道，高脂饮食喂养和棕榈酸可以通过Sp1增加CRC小鼠肿瘤组织中β2AR的表达，cAMP/PKA的激活增加了激素敏感脂肪酶(HSL)的磷酸化，HSL是一种激活FFA的脂肪酶，FFA被用作燃料为癌症生长提供能量，在S552 [179，180］．目前，临床前药理研究正在为β-阻滞剂作为临床肿瘤新辅助剂转化为现有治疗策略奠定基础[181］．然而，众所周知，β-AR拮抗剂可产生严重的副作用，包括心力衰竭、心动过缓、长期低血糖、支气管痉挛、间歇性跛行、心脏传导阻滞、雷诺现象和神经反应，包括抑郁、疲劳和噩梦[182，183］．对于经历心理压力、饮食中含有高脂肪含量或有其他并发症(如糖尿病)的CRC患者，HSL抑制剂可能是βAR拮抗剂的可行替代品[180］．

结论及备注

神经信号在癌症发生和发展中的作用被进一步了解后，已成为一种治疗靶点[184，185］．随着外科技术的进步和对自主神经解剖学的更深入了解，更精确的去神经手术已经被开发出来。

胰腺癌的化学去神经治疗在减少临床上无法控制的癌痛方面是有效的，但正如作者所述，这种去神经治疗不是永久性的[186］．反复注射肉毒毒素可有效治疗小鼠前列腺癌[187];然而，这项研究并没有转化为人类临床成功(NCT01520441);因此，去神经治疗的频率、剂量和持续时间有待进一步研究。在胃癌的临床治疗中，行迷走神经切开术联合胃切除术的患者胃癌复发率低于单行胃切除术的患者[155］．提示去神经可以作为一种辅助治疗，提高手术治疗的成功率。

在这篇综述中，我们提出的证据表明，激活重编程信号和再生途径招募神经细胞是癌症发生和发展的重要因素。自主神经和感觉神经群在不同肿瘤组织中的作用可能因原生组织的类型以及原生神经的支配模式而异。随着最近基因工程和成像技术的进步，神经细胞在TME中的作用有了进展;然而，仍有许多问题有待解答。例如;在肿瘤发生的不同阶段，神经发生和轴突发生涉及哪些因素?我们如何在不影响身体其他部位已建立的神经回路的情况下靶向肿瘤特异性通路?神经系统会作为反馈来调节肿瘤的发生和发展吗?新兴技术，如电子药物，可能有助于弥合这一差距，并提供微创工具[188，189，190］．综上所述，这些数据表明神经聚集是癌症的一个新特征，多种外科、药理和其他方法干扰TME中的神经信号是一种有前途的癌症治疗新策略。