亲爱的编辑,

随着SARS-CoV-2冠状病毒Omicron变体的持续变异，许多新的Omicron亚系被报道可以逃避疫苗接种和感染诱导的中和抗体，包括BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.51，2，3.．最近，另一个新兴的子谱系BA.2.754，与BA.2相比，在spike上多携带9个突变(图2)。1)，在多个国家都有报道。我们之前的研究表明同源或异源增强剂可以显著减少Omicron BA.1, BA.1.1, BA.2和BA.3从中和抗体中逃逸5但是，对所有不同的新出现的Omicron亚谱系加强疫苗接种或突破性感染血清的全面中和评估仍然缺乏。

图1:Omicron亚谱系的特征和血清中和。
图1

一个基于2022年1月1日以来GISAID中所有可用序列的Omicron亚谱系和Delta变体的流行率和峰值突变。覆盖率表示在GISAID数据库中所示谱系的总百分比。b接种BBIBP-CorV同源增强剂或接种两剂BBIBP-CorV后接种ZF001异源增强剂或接种三剂BBIBP-CorV后感染BA.2病毒后，第14天收集的个体血清可中和伪型WT (D614G)、Delta和Omicron亚系病毒。对于所有面板，符号上方的值表示格林尼治标准时间，并通过比较滴度与WT计算折叠变化。c平行比较同源或异源增强剂接种后第14天或BA.2病毒突破感染后采集的血清对不同SARS-CoV-2变体的中和效价。P值由多次Mann-Whitney检验确定。

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在这里，除了我们在之前的研究中已经获得的四个Omicron亚谱系伪病毒(psv)之外，我们进一步构建了一个基于BA.2的psv面板，包括BA.2.3.1、BA.2.10.1、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.2.75和BA.4/BA.5。其中一些Omicron亚系与BA.1、BA.2或BA.5进化而来的许多其他亚系具有相同的刺突蛋白，因此我们的病毒面板可以代表更多的Omicron亚系，就其中和逃避水平而言(图2)。1)．我们还将Delta (B.1.617.2)变体纳入本研究，因为它最近被Omicron取代。综合这些变体及其代表变体，根据GISAID数据库自2022年1月1日以来的序列录入比例，其累计覆盖率达到91%(图2)。1)，这是我们所知道的最全面的欧米克隆亚血统测试面板。

我们收集了健康成年人在使用BBIBP-CorV的同源增强剂或ZF2001的异源增强剂后第14天的血清样本，并用两剂BBIBP-CorV作为引物(补充表)S1)，并测试了它们在这组psv上的中和活性。本研究由复旦大学附属华山医院伦理委员会(编号KY2022-596 & KY2021-749)批准。所有入组患者均已获得书面知情同意书。如图所示。1 b和补充图。S1，同源增强剂组(3× BBIBP，n= 10)对野生型(WT, D614G)的中和几何平均滴度(GMT)为278，对Delta和Omicron亚系的中和几何平均滴度降低2.1- 8.4倍。异源增强剂组(2× BBIBP + ZF2001)n= 10)，该群体对WT、Delta、BA.1、BA.1.1、BA.3、BA.2、BA.2.3.1、BA.2.10.1、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.2.75和BA.4/5的GMTs分别为1179、693、155、125、99、123、117、113、94、96、93和83。尽管这些数字与WT相比，Delta和Omicron亚谱系的效力降低了1.7- 14.2倍，但几乎所有样本都保留了可检测到的对这些不同变体的中和活性。与BA.4/5相比，BA.2.75在n端结构域获得了额外的突变，但在受体结合结构域(RBD)中缺乏两个关键突变(L452R和F486V)。因此，尽管BA.2.75在其刺突中积累了最多的突变，但BA.4/5在同源和异源增强剂组中都表现出最强的血清逃逸。

SARS-CoV-2 BA.2变种导致中国越来越多的突破性感染。为了进一步了解他们被新的Omicron亚系再感染的机会，我们招募了12名在感染Omicron BA.2之前接种了三剂灭活疫苗的恢复期患者，并在同一组PsVs感染后第14天评估他们的血清样本。我们发现BA.2突破感染显著增加了高滴度的中和抗体，对WT、B.1.617.2、BA.1、BA.1.1、BA.3、BA.2、BA.2.3.1、BA.2.10.1、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.2.75和BA.4/5的GMTs分别为3130、436、367、290、190、1183、1002、1142、1255、978、556和467。1 b)．对于BA.2及其衍生变异体和BA.4/5，突破感染组相对于WT的降低水平低于同源和异源疫苗增强剂组。而Delta、BA.1、BA.1.1和BA.3的还原水平更高，这可能与Omicron BA.2与其他变体的抗原性差异有关。

为了进一步了解疫苗接种与BA.2突破感染之间的差异，我们平行比较了同源增强剂、异源增强剂和BA.2突破感染对不同病毒的血清中和效价。异源增强剂对WT和Delta变异的效价高于同源增强剂。然而，Omicron亚系的中和滴度在同源和异源(RBD-亚单位)增强子之间没有差异，这可能是由于Omicron变体中积累了大量突变，特别是RBD中的突变。更重要的是，我们发现BA.2突破感染与针对几乎所有变异的同源和异源增强疫苗相比，显著地将中和抗体滴度提高到相对较高的水平(图2)。1 c)．对于BA.2突破感染血清，我们进一步比较了对BA.2的中和滴度与对其他变异的中和滴度。我们观察到BA.2.75和BA.4/5的抗体滴度明显低于BA.2，这两种抗体在BA.2上有几个额外的突变;而对于BA.2.3.1、BA.2.10.1和BA.2.12.1等其他亚谱系，它们来自BA.2，只有一个额外的突变，我们观察到与BA.2相比，对突破感染血清的反应类似。S2)．

综上所述，我们的结果表明，所有Omicron亚系都表现出对接种疫苗诱导的中和抗体的大量逃避，其中BA.4/5是最显著的。但BA.2突破感染可显著提高对所有不同变异的中和效价，特别是对BA.2及其衍生亚系的中和效价。