AHI1:抑郁症与抗病毒免疫反应受损有关

AHI1是一种神经发育基因，其表达缺陷被发现与小鼠应激反应和抑郁行为的改变有关。在最近的一篇论文中细胞研究， Zhang等人表明，AHI1的减少还与抗病毒先天免疫的减弱有关，这是抑郁症与抗病毒免疫反应降低之间的重要联系．

Abelson助手集成站点1 (AHI1)基因编码一个多面蛋白，包含7个WD40重复序列，一个SH3结构域和许多SH3结合位点，参与大脑发育。胡说八道还是移码突变在AHI1导致朱伯特综合征，这是一种隐性神经发育障碍，以多系统异常为特征，包括运动缺陷、认知障碍、低肌张力和异常眼球运动。¹基因研究表明AHI1也是精神分裂症的易感基因吗²和自闭症,^3.两种与早期大脑发育异常和抑郁行为相关的重要神经精神疾病。AHI1缺失小鼠表现出抑郁表型的研究结果进一步支持了AHI1在抑郁症中的潜在作用⁴以及抗压力能力。⁵研究一致发现Ahi1参与维持小鼠大脑中酪氨酸激酶受体B (TrkB)的水平⁴这对神经元分化和大脑发育至关重要。然而，由于AHI1在大脑和外周组织中广泛表达，非神经元细胞中的AHI1是否也在抑郁症相关表型中发挥作用仍然是难以捉摸的。

据了解，抑郁症患者感染病毒的风险较高，病毒感染可促进抑郁症的发展。^6，7然而，抑郁症影响抗病毒先天免疫的机制在很大程度上仍未被探索。张和同事现在提供了令人兴奋的发现，AHI1可能是抑郁症和抗病毒免疫减弱之间的重要联系因素。⁸他们的研究中有几条证据支持这一新颖的观点。作者首先发现AHI1未用药的重度抑郁症(MDD)患者和抑郁小鼠外周血单个核细胞(pmcs) mRNA明显降低。他们进一步表明，缺乏ahi1的细胞和敲除ahi1的小鼠都有更严重的病毒感染和抗病毒能力下降。由于Ahi1的缺失不会影响小鼠外周单核/巨噬细胞的数量，作者研究了Ahi1水平的降低是否会影响1型干扰素(IFNs)及其信号，因为IFNs激活细胞内抗菌程序，并在影响先天和适应性免疫反应的发展中发挥关键作用。⁹

Zhang和同事发现，原发巨噬细胞缺乏AHI1可以抑制ifns诱导的信号(ISGs的表达)和抗病毒活性。与健康对照组相比，MDD患者的外周巨噬细胞AHI1表达明显降低，ISG水平降低，抗病毒能力下降。⁸与此一致，敲除AHI1的小鼠外周组织中也显示出更低的基础ISGs，这表明AHI1对于维持基础IFN-1信号传导至关重要，如失去AHI1会减弱IFN-1介导的抗病毒免疫。IFN-1信号激活主要由Tyk2介导，其稳定性由去泛素酶OTUD1调节。机制研究进一步揭示，AHI1与OUTD1相互作用，调节Tyk2的泛素化和稳定性，AHI1的缺失导致Tyk2水平降低，导致IFN-1信号通路和抗病毒反应减弱。⁸

虽然这些发现表明，抑郁症中存在AHI1表达不足，并可通过抑制免疫系统中的IFN-1信号通路来减弱抗病毒免疫反应，但他们也提出了抑郁症如何降低外周组织中的AHI1的问题。为了解决这个问题，作者检测了血清中的几种激素，包括精氨酸加压素(AVP)，这些激素是在压力和抑郁条件下由下丘脑-垂体-肾上腺系统分泌的。他们发现AVP可以降低小鼠巨噬细胞和pbmc中Ahi1 mRNA的水平。一致地，AVP给药小鼠降低了Tyk2表达，抑制了IFN-1信号通路，并减弱了抗病毒活性。为了强化AHI1表达水平是抗病毒免疫应答的关键这一观点，作者筛选了现有的临床药物，发现阿片类镇痛药美他嗪醇可以促进AHI1的表达AHI1信使rna表达。随后的研究还表明，美他嗪醇治疗增加了MDD患者和抑郁小鼠模型的原发性巨噬细胞中的Tyk2蛋白水平，并改善了IFN-1抗病毒活性。⁸这些发现提出了一种机制，即抑郁症与通过AHI1减弱的免疫反应相关(图2)。1）.

抑郁介导的血液中AVP的升高降低了巨噬细胞和外周组织中AHI1的表达，并导致AHI1/OTUD1/Tyk2复合物相互作用的中断，这可能导致Tyk2的降解和ifn -1介导的抗病毒免疫活性信号的衰减。美他嗪醇可以通过增加AHI1 mRNA的表达来增强抗病毒免疫活性。

全尺寸图像

积极的研究集中在抑郁症的病理生理学如何影响免疫炎症反应，但以往对MDD患者的研究可能因不同的疾病阶段和治疗情况而混淆。Zhang等人目前的研究使用未用药的MDD患者的外周巨噬细胞，为AHI1表达降低与抗病毒免疫活性减弱之间的关系提供了令人信服的证据。外周组织中Ahi1 - otud1相互作用对Tyk2/IFN-1复合物稳定性的调控类似于Ahi1对小鼠大脑中TrkB和糖皮质激素受体的稳定。^4，10鉴于AHI1的广泛分布，观察AHI1是否与细胞类型特异性蛋白相互作用，在不同的细胞类型或生物中赋予不同的功能将是令人着迷的。张和同事的发现也提出了进一步调查的其他问题。AVP如何下调巨噬细胞中AHI1的表达仍不清楚。这种调节是否也发生在神经元细胞中，从而导致抑郁小鼠模型中AHI1水平的降低?美他嗪醇可以提高抗病毒免疫活性，这是令人兴奋的，但美他嗪醇是否能缓解ahi1缺陷小鼠的抑郁行为仍未定论。虽然张和同事的工作在抑郁症和抗病毒活性的调节方面呈现出额外的复杂性，但他们的发现为进一步研究AHI1作为抑郁症相关抗病毒免疫功能障碍的治疗靶点提供了强大的动力。