致病性人冠状病毒诱导感染细胞凋亡。在凋亡条件下激活的Caspase-6蛋白水解将核衣壳蛋白切割成IFN-I拮抗剂，增强病毒复制，这表明Caspase-6在冠状病毒生命周期中具有前病毒作用．

细胞凋亡是维持宿主体内平衡的重要细胞过程。在某些条件下，如病毒感染，受感染细胞的凋亡起到限制病毒复制和传播的作用。然而，尽管越来越多的证据表明冠状病毒劫持了特定的抗病毒细胞途径，但病毒是如何精确地做到这一点的，仍然难以捉摸。1在最近发表于自然， Chu等。2描述了一组优雅的实验，剖析了人类冠状病毒的核衣壳(N)蛋白和参与细胞凋亡的宿主半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶caspase-6在冠状病毒免疫逃避和发病机制中的作用(图6)。1）.作者报道了COVID-19的病原体中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)等高致病性人类冠状病毒可诱导宿主细胞凋亡3.利用caspase-6促进病毒复制。2作者利用多种细胞系、类器官和体内模型证明，caspase-6的药物抑制或基因耗尽/消融可显著减少病毒复制，减轻病理变化，并提高感染细胞和/或动物的存活率。作者还分析了caspase-6促进病毒复制的机制。他们发现冠状病毒的N蛋白被半胱天冬酶-6特异性地切割，并且N蛋白切割产物能有效地抑制I型干扰素(IFN-I)的表达。此外，假定caspase-6切割位点被破坏的突变病毒对caspase-6抑制剂介导的抑制不再敏感。结合所有数据，作者提出了一种新的免疫逃避机制，说明了冠状病毒如何为自己的议程劫持宿主细胞过程的另一个例子。

图1:caspase-6的前病毒作用。
图1

MERS-CoV蛋白，可能是M蛋白，隔离78 kda葡萄糖调节蛋白(GRP78)并释放蛋白激酶r样内质网激酶(PERK)，激活PERK介导的细胞凋亡。3.Caspase-6在凋亡条件下被激活，可能是通过PERK途径，并将N蛋白切割成IFN- i拮抗剂，阻止IFN调节因子3 (IRF3)转运到细胞核中诱导IFN- i表达。2这个图是用BioRender.com创建的。

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虽然Chu等人发现了冠状病毒感染细胞中细胞凋亡的作用，但尚未研究未感染的旁观者细胞是否也会发生细胞凋亡。据报道，在远端气道中约有1%-2%的细胞表达ACE2，这表明只有一小部分细胞对SARS-CoV-2感染敏感。4然而，与对照组相比，死亡的COVID-19患者的肺泡室细胞数量明显减少。5这与未感染的旁观者细胞在冠状病毒感染后耗尽的模型一致。未感染的旁观者细胞在冠状病毒感染后是否以及如何被破坏，是通过外源性凋亡途径还是通过另一种形式的细胞死亡仍然是一个悬而未决的问题。了解感染与未感染细胞死亡的相对重要性可能有助于我们对发病机制的理解。此外，仅在感染细胞中抑制IFN-I表达并不能完全解释在一些重症COVID-19患者中观察到的低全身IFN-I水平。6提高了N蛋白裂解产物(或其他病毒产物)从感染细胞中释放的可能性，抑制了附近未感染细胞中IFN-I的表达和信号传导。为了支持caspase-6在体内的作用，在小鼠中证明N蛋白切割产物的存在将是重要的。通过评估caspase-6抑制是否会在缺乏IFN信号的情况下同样抑制病毒复制，确定caspase-6与IFN抑制的相关性也至关重要。

另一个关键目标是确定哪种类型的细胞在感染后发生凋亡。清除病毒感染的细胞对于限制病毒的复制和传播非常重要。然而，根据被清除细胞的功能和数量，广泛的细胞凋亡尽管在控制感染方面至关重要，但也会导致细胞损失和组织功能受损。在SARS-CoV-2病例中，在严重的COVID-19患者中经常观察到肺部肺泡细胞数量减少和淋巴细胞减少。5此外，一些报告表明，对气体交换很重要的肺泡II型(AT2)细胞和较小程度上的肺泡I型(AT1)细胞易受SARS-CoV-2感染。4提出肺泡细胞数量减少可能与发病机制有关的可能性。此外，冠状病毒感染后淋巴细胞、骨髓细胞和肾细胞均发生凋亡，未发现生产性感染的证据。7，8另一种可能性是，未感染细胞的外源性凋亡是由病毒蛋白或细胞因子(如从崩解的感染细胞中释放的肿瘤坏死因子)直接诱导的。8，9

Chu等人发现了caspase-6在细胞凋亡条件下促进病毒复制的特定机制。2在固有的凋亡通路中，caspase-9和caspase-3是激活caspase-6所必需的。10然而，caspase-3的抑制并不影响病毒的复制，这表明其他caspase补偿了caspase-3的抑制作用。据报道，Caspase-7在caspase-3失能时替代caspase-3。10此外，当作者阻断caspase-9或caspase-10的活性时，观察到显著但不那么强大的复制减少。2这表明其他半胱天冬酶也可能在促进病毒复制中发挥作用，可能通过不同的机制。了解半胱天冬酶如何增强病毒复制可以为设计一套新的抗病毒药物提供信息。