基因突变喀斯特癌基因驱动30%的人类癌症的增殖，对这些癌症仍然迫切需要有效的靶向治疗。最近发表在细胞研究， Cheng等人报道了KRAS游戏中一个新玩家的识别，这可能为尚未探索的治疗策略铺平道路。

第一个人类拉致癌基因大约在40年前被发现。从那时起，研究的重点是了解这个肿瘤促进基因家族的生物学和生物化学喀斯特是变异最普遍的成员。我们已经了解到RAS作为一个分子开关，转导从细胞表面发出的有丝分裂信号，并激活最有效的促增殖途径之一，有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。同样明显的是，一旦RAS开关发生突变，这种有丝分裂信号级联就会失去控制，引发并维持肿瘤进展。1不幸的是，RAS是一种难以靶向的蛋白质。这既是由于其与辅助因子GTP的极高亲和力(这会损害竞争性抑制剂的设计)，也是由于其光滑的表面缺乏明显的小分子粘合剂“口袋”。2

最近，经过几十年的停滞，RAS领域出现了重大复兴，这是由于第一批设计巧妙的kras - g12c特异性抑制剂进入临床领域。此外，针对其他RAS突变体的同样有前景的化合物也在临床前或早期临床开发中。3.新的KRAS抑制剂在临床的首次经验表明，在管理的明显改善喀斯特-突变型肿瘤(特别是肺癌)。4，5然而，他们也表明，即使这种复杂的靶向治疗也不能幸免于耐药性的诅咒。6因此，目前正在研究延缓或防止上述耐药性的合理组合。在这种情况下，RAS生物学的每一个新见解都可能导致一种急需的新治疗剂与其他mapk靶向药物联合使用。

就在我们认为40年的RAS研究已经揭示了关于这种癌症信号通路的所有信息时，最近的一项研究描述了一个意想不到的新参与者细胞研究。Cheng等人发现了一个不太可能的嫌疑人，一种名为Linc00673的看似非编码的RNA，作为RAS信号的新的调节因子。7此前有报道称，一些非编码rna确实编码蛋白质，通常使用非规范的翻译起始位点。8事实上，Linc00673也被证明编码了一种被作者命名为RASON的蛋白质。有趣的是，RASON在喀斯特突变的肿瘤。他们特别指出，高RASON表达与恶性肿瘤的不良预后相关喀斯特-突变型胰腺导管腺癌(PDAC)。作者进一步研究了RASON在PDAC模型中的生物学功能。通过一系列过表达和功能缺失实验，他们发现RASON通过调控RAS促进肿瘤细胞增殖。利用经典的免疫沉淀和更复杂的表面等离子体共振技术，Cheng和同事们证明了RASON可以直接结合高亲和力的突变RAS。众所周知，RAS在gdp结合的非活性状态和gtp结合的活性状态之间循环。在这个过程中，RAS得到RAS- gef的辅助，RAS- gef帮助GDP转化为GTP, RAS- gaps催化GTP水解。在他们的细胞研究Cheng等人的论文表明，通过高亲和力结合RAS, RASON可以阻止RAS- gap的募集，从而将RAS锁在其gtp结合的活性形式中，从而促进下游信号传导，最终促进细胞增殖。

在阐明了这种新型RAS调控因子的生物学功能后，作者提出了一个重要的问题:RASON是潜在的治疗靶点吗?为了解决这个问题，作者使用了PDAC患者来源的类器官和基因工程小鼠模型。他们发现，抑制RASON不仅能减少肿瘤生长，还能使肿瘤变敏感拉-突变癌细胞对EGFR的抑制作用。最近的一项发现是拉-突变肿瘤依赖于上游刺激RAS将信号转导给下游蛋白质。9因此，减少gtp结合RAS的比例会增加对酪氨酸激酶如EGFR上游激活RAS的依赖。这一发现具有潜在的临床意义，因为患者有喀斯特-突变肿瘤目前被排除在抗egfr治疗之外，因为激活突变拉使它们对EGFR抑制剂具有本质抗性。10因此，本研究中提出的结果打开了扩大使用EGFR抑制剂的可能性喀斯特-突变肿瘤，如果有可能抑制RASON活性。

由于RASON是一种新型蛋白质，目前没有抑制剂可以阻止它与RAS相互作用并激活RAS。因此，作者使用遗传工具在临床前模型中模拟RASON功能的丧失。使用这种方法，他们提供了令人信服的数据，支持RASON是一种有前途的癌症药物靶点。现在要靠制药公司来开发这种抑制剂了。degron技术可能用于靶向RASON蛋白的稳定性。此外，这些RASON抑制剂/降解剂可能是新发现的KRAS抑制剂的潜在组合伙伴，特别是临床批准的KRAS- g12c抑制剂sotorasib和adagrasib，我们知道它们最终会产生耐药性。需要在kras - g12c突变癌症模型中联合使用RASON抑制剂/降解物进行临床前验证，以确认这种双重治疗的有效性和耐受性。

Cheng及其同事的研究中最令人惊讶的方面是，40年的RAS研究还没有耗尽RAS调制器的列表。将RASON伪装成一种非编码RNA使得这个难题难以破解，作者应该为他们优雅的侦探工作而受到赞扬，他们揭示了RAS信号中的这个新角色。