光化学diazidation ligand-to-metal烯烃启用的电荷转移和激进的配体转移

作为一个最普遍的结构图案的生物活性分子,药品,和分子催化剂,附近的二元胺几十年来一直好奇的药用和合成化学家(无花果。1)¹。由于这个中心的重要性,不断努力一直致力于访问这个有用的一部分有效和直接。当前附近的二胺的合成策略,烯烃diazidation是一个有吸引力的方式叠氮化有机官能团可以迅速减少相应的胺,允许直接访问二胺主题。此外,该协议还赋予独特的综合优势,包括使用烯烃、家庭结构的多样性和丰富的有机原料,模块化和现成的起始原料。此外,有机叠氮化中间体可以发展成其他有价值的功能,包括通过氮杂四唑1,3 -偶极环加成反应²,通过aza-wittig亚胺反应³和其他强大的转换,使它们有用的把手在化学生物学和材料科学⁴。

早期烯烃diazidation依赖于化学计量方法,高度氧化的氧化剂和/或苛刻的反应条件,如高温、强酸,限制这些转换的官能团容忍^5,6,7,8。进一步,这些早期的许多方法都集中在苯乙烯等活性烯烃的反应,表现出低未激活的烷基烯烃的反应性。最近的进步贡献Greaney组⁹,Loh¹⁰,徐¹¹,包¹²,刘¹³和其他大大扩大了烯烃的衬底宽容diazidation在热条件下,允许未激活的烯烃在高产diazidated在中等温度下,没有强酸性添加剂。最近的重要的是,努力保和同事展示了热,拆分diazidation使用perester苯乙烯系烯烃的氧化剂,提供一个有价值的工具,用于直接合成一系列手性邻二胺(与简单的减少)¹⁴。虽然强大,但这些方法仍然需要高度氧化,精力充沛,和昂贵的hypervalent iodine-derivatives或腐蚀性perbenzoate化学计量氧化剂,呈现与oxidatively-labile基质官能团兼容性问题。进一步,这些方法需要催化剂与复杂的配体框架的支持功能,介绍这些方法的广泛应用的障碍。作为替代传统的热化学转换、电化学方法也提供了一个直接和有吸引力的途径访问这些有用的diazides图案,用这些方法获得了越来越浓的兴趣近年来由于其可持续性和高能源效率。林集团报道一个优雅的电化学方法diazidation烯烃^15,16,利用能够实现强大的氧化电位在协同与锰阳极¹⁵或aminoxyl¹⁶electrocatalysts实现双叠氮基集团转移到烯烃。以类似的方法,有效diazidation取得与ppm加载徐铜的和同事,减轻高催化剂加载之前的电化学diazidation担忧¹⁷。电催化作用导致了令人兴奋的进步在烯烃diazidation,所需的高电化学设备的复杂性和多变量优化的因素,如电极组成,形态和质量输运电流这种方法的局限性。把这些一起进步,我们想象的不同,light-enabled机械的概念可能会让我们消除腐蚀/昂贵的氧化剂和/或复杂的电化学设备之前需要在烯烃diazidation和提供一个高效、方便的访问附近的二胺前体合成路线与一般的官能团兼容性(图。1 b)。

持续出现可见light-mediated光化学在现代有机合成允许访问强大,非常规反应繁殖合成不同的小分子^18,19,20.。许多最近的方法利用photoredox机制,光敏的复合物,经常coordinatively-saturated单核,昂贵的高贵的金属物种(特别是俄文或红外),执行双分子的,outer-sphere单电子转移(OSET)暂时反应生成有机激进的物种²¹。免费策略将执行内在领域单电子转移(ISET),电子的转移到直接从————协调衬底。Light-driven ligand-to-metal电荷转移(LMCT)就是这样一个ISET反应,允许选择性单电子氧化所需的配体由于unimolecularity的过程²²。因此,LMCT阴离子配体导致的净metal-ligand键均裂,将一个阴离子物种转化为其激进的形式。早期的研究从科钦²³1962年证明的可行性LMCT生成氯氯化铜在辐照和激进的显示这个反应中间可以用来执行碳氢键氯化和简单的碳氢化合物、烯烃dichlorination策略后扩大了'pin^24,25,26。在高知县的铜配合物的早期研究,最近的报告有这反应领域扩大到其他板凳等过渡金属镍^{27,28,29日,30.}和钴^31日,利用ligand-substitution的高度不稳定性这些元素使离解pre-LMCT ligand-metal复杂容易形成。有趣的是,与充分展现出LMCT反应的铜、镍、钴盐,盐铁发现少应用光化学转换。可能的短暂的生命时间铁物种可能使它能够降低作为“持久激进”如果激进的配体发生转移光激的状态;然而,iron-catalyzed激进的配体转移反应由细胞色素P450和非血红素加氧酶酶和合成叠氮化复合物不需要光活化,这表明此反应可以在基态。有限的例子iron-LMCT曾把工作的重心大部分集中在脱羧^32,33或通过hydrogen-atom-transfer碳氢键功能化(帽子)过程³⁴。最近的协议部署一个iron-LMCT途径也在从烷基醇生成烷氧基自由基显示成功³⁵芳基卤化物,卤素交换过程³⁶在光化学原子转移自由基聚合反应³⁷。然而,几乎没有实现烯烃difunctionalization探索使用这种方法,尽管它是最直接的方法之一来增强分子的复杂性。

受高知县的原始研究²³和详细描述的感光性的物种LMCT铜的过程^二世chlorocomplex(左_nCuCl₃⁻由Mereshchenko)乙腈³⁸,我们断定,铁可以形成一个iron-azido MeCN复杂,提供17个e^{- - - - - -}菲^三世N₃物种,能够diazidation烯烃(无花果。1 c)。理想情况下,这中间可以直接从简单的铁形成的盐和一个亲核的N₃源,避免需要昂贵和复杂的辅助配体。我们设想铁物种可以使这个反应通过合并的概念LMCT ligand-transfer,有铁扮演双重角色,激进的发起者和终结者。首先,叠氮基自由基可以从廉价的生成,通过有限元商用叠氮化亲核的来源^三世- n₃通过LMCT均裂(ISET)。这叠氮基自由基可以添加到烯烃底物生成carbon-centered激进的中间。叠氮化对交付第二相当于原位生成carbon-centered激进,我们假设我们可以利用最近的工作我们有披露³⁹bioinspired激进ligand-transfer (RLT),协调配体在金属中心篮板到外部激进的中间有选择地提供协调官能团(无花果。1 d)。我们发现RLT是一个强大的转移意味着原子转移自由基加成反应和允许的多种多样的功能(包括卤素、叠氮化、和硫氰酸)在烯烃difunctionalization反应。叠氮化的成功交付在这个manganese-mediated RLT过程表明,类似的步骤可能与铁。

在此,我们报告一个光化学diazidation使用iron-mediated烯烃的级联ligand-to-metal电荷转移和激进的配体转移(图。1 e)。除了其独特的机械的方法,这种方法有很多优势在先前的技术。首先,铁是地球最丰富的金属和我们发现这个反应函数使用简单和便宜的盐铁,为大规模的合成提供重要的可持续性和经济优势和制药研究^40,41,42。第二,我们的方法不需要额外的氧化剂,辅助配体,或electrosynthetic装置,允许优秀的官能团兼容性和简单的反应操作。最后,除了批处理条件下,连续微流反应条件可以改善我们的质量平衡diazidation方法和在某些情况下允许铁催化地执行。在一起,该协议提供了一个直接的和有吸引力的方式访问广泛的有机diazides只使用一个简单的叠氮化铁的盐和阴离子的来源。

反应设计和优化

我们第一次开始探索这种iron-mediated的可能性,光化学diazidation利用苯甲酸pent-4-en-1-yl模型底物、亲核的叠氮化三甲基硅烷基(TMSN₃叠氮化)作为源,不同板凳过渡金属盐的辐照下427海里蓝光在室温下(更多细节,请参见支持信息)。详细的检查显示,简单的铜、钴、锰盐是不能亲核叠氮化转化为叠氮化激进的(补充表1和输入2,表1)。事实上,在铜盐的情况下,光致辐照而不是促进LMCT Cu-X释放卤素自由基,提供几乎定量的dihalogenated产品类比高知县的结果²³。在排除替代金属,我们接下来研究了盐铁是否原位形成的铁^三世- n₃能够执行diazidation所需叠氮基激进的一代。激动人心的是,我们发现辐射我们的烯烃在1.5版的铁(没有的存在₃)₃•9 h₂O和4 TMSN的等价物₃在乙腈提供diazide产品在孤立的收益率84%(1项1,表1)。有趣的是,FeCl等铁盐₃•6小时₂啊,菲₂所以₄或铁(中航商用飞机有限公司)₃要么dihalogenated生产产品(条目3表1)铁卤化物,类似于卤化铜盐,或提供微量diazidated产品与一个复杂的反应混合物在使用non-halide配体如中航商用飞机有限公司(条目4,表1)。我们假设更强烈的协调配体在这些物种妨碍乙腈的协调和叠氮化物生成关键LMCT前体,防止有效的反应。我们还观察到一个强大的溶剂对反应的影响(补充表2和条目5 - 8,表1);而DCM和四氢呋喃无法促进反应(条目5 - 6、表1),丙酮和乙酸乙酯可以提供diazidated产品,尽管拥有较低的收益率(条目7 - 8,表1)。进一步的筛选浓度显示,反应相对迟钝稀释浓度(补充表3和输入表1)。试图减少叠氮化的等效源的效率下降反应(条目表1)。铁的等价物盐可以减少到1相当于提供所需的产品相对产量(表条目11日1)。控制反应揭示了铁和光线照射都是必需的,全面复苏的起始物料没有,提供对叠氮基的支持激进的一代从photo-induced ligand-to-metal电荷转移过程(12 - 14,条目表1)。

有趣的是,我们发现这个协议是足够健壮的反应没有惰性气氛(虽然略低的收益率),这表明原位形成carbon-centered激进的封存RLT铁^三世- n₃叠氮化复杂可以极快,交付第二功能到脂肪链有效地在竞争三重态氧(条目表1)。这个健壮性显著相比以前的方法和代表我们的diazidation协议的一个重要的优势。

烯烃的范围在diazidation(批反应)

在优化条件下,我们下一个试图测试这种光化学diazidation方法的通用性。令我们高兴的是,烯烃的范围广泛,包括各种未激活的(2-34)和激活(35 - 40)烯烃,可以转换成相应的diazidated中度到优秀的产品产量1.0 - -1.5当量的光辐照下铁的盐(无花果。2)。首先,简单的脂肪族烯烃(2、3、4)和芳基环轴承电子基甲氧基等官能团(5)或吸电子氯(6)和trifluoromethyl(7)都表现良好,提供所需的产品收益率从56 - 80%。基质轴承不同的保护组织如甲苯磺酸盐(8),N-Me-sulfonamide(9),会删减性的和不稳定的2,2,2,-trichloroethoxycarbonyl(10)也有效地形成所需的产品,使后续合成精化diazidated分子。特别要注意的是不同烯烃轴承N-phthalimide等杂环化合物(11),N-methylpyrole(12)和吡喃(13),所有这些都容忍这个系统,给予相应的产品温和良好的收益率。此外,酸性氢如磺胺类药,也容忍所展示的产品(14)形成70%的收益率。

接下来,我们找到了探索的一般性协议在不同的亲核取代基板轴承功能敏感或氧化不符合常规diazidation方法强烈和不加选择的氧化剂被经常使用。第一,一个不受阻碍的溴化主要由这个反应没有容忍竞争叠氮化位移,形成diazide产品在87%的收益率(15)。酯组(16)也容忍,提供相应的产品收益良好。值得注意的是,功能,易受氧化硫化条件等(17),伯醇(18),酮(19)、醛(20)和羧酸(21)都发现兼容我们的协议,给diazidated产品温和良好的收益率,使原料不符合先前从事diazidation强氧化方法。一系列的研究为烯烃也评估了这个反应的范围。1,1-substituted(22、23)和1,2-disubstituted(26)烯烃提供预期的高收益产品好。同样,三代的烯烃(28)19日27日收益率没有明显降低的情况下也运作良好。接下来,笨重tetrasubstituted烯烃也受到在标准条件下,提供相应的产品(29-31)中度至良好的收益率。一起把这些结果,该协议提供了一个直接的方式获得功能化三级aizdes很难访问通过使用叠氮化一个亲核试剂亲核取代。此外,我们的系统也与环烯烃兼容,提供所需的diazidated产品(33节)在64 - 82%的收益率。 It is worth mentioning that with two active olefinic motifs in the substrate, our method could provide single diazidation product (34) at the more electron-rich site chemoselectively. Lastly, we also conducted our diazidation protocol upon several prototypical activated alkenes, giving moderate to good yields of corresponding products (35–40). Compared with previous diazidation methods, our system shows unprecedented compatibility with diverse olefinic substrates, including oxidatively-labile substrates, under extremely mild conditions using exceedingly simple reagents.

药物的范围/自然product-derived烯烃diazidation(批反应)

diazidation协议鼓励效率高了,我们下一个努力探索一系列不同的来自商用烯烃活性药物成分(api)或天然产物(无花果。3)。首先,我们derivatized几个api包括布洛芬(41)Fluribiprofen(42),Loxoprofen(43)Isoxepac(44)甲氧萘丙酸(45),进入相应的烯烃和执行diazidation,提供温和良好diazidated产品的收益率。此外,烯烃轴承天然产品图案都很乖的在我们的系统;黄酮(46)L-Menthol(47)冰片(48),Galactopyranose(49)和甘草次酸(50)都兼容这diazidation协议,提供相应的产品收益良好。值得注意的是,自然等产品Olefic酸(51)和霉酚酸(52)轴承就烯一部分也能够diazidated温和良好的收益,证明协议的实用性直接后期修改的生物活性分子。该方法的简单性和通用性结合低成本,earth-abundance,和低毒性的铁使它理想的位置为药物化学活动,允许多样化的有效和通用的合成有机diazides具有生物活性。

Diazidation“流”

在实现高效diazidation批不同烯烃的化学计量铁的盐,我们好奇的可能性发展催化版本的协议。然而,当我们进行我们的标准与20 mol %的Fe(没有反应₃)_3·9小时₂O在空气下,期待有氧氧气作为终端氧化剂对我们的过程中,我们只看到~ 50% diazidated产品完整的起始物料消耗(条目表1)。虽然催化,这个可怜的质量平衡进一步阻止我们追求这批条件。详细的筛选氮/空气混合物或外部化学氧化剂都呈现相似的或更低的收益率(更多细节,请参见支持信息)。我们提出低质量平衡可能会不受欢迎的中间隔离由于贫穷再氧化动力学的铁批反应,原位再生iron-azide物种在哪里不够集中战胜oxygen-related一边通路,因此无法执行azido-ligand-transfer成功。

为了提高这些sub-stoichiometric铁的质量平衡反应,我们研究了连续流光解。与批量光化学反应相比,使用连续流微反应器与光化学方法允许显著提高反应效率和超越与批处理相关的问题光化学^{43,44,45,46,47,48}。由于更好的表面积与体积的比率,整个反应的方法可以提供一个均匀辐照混合物,使较短的反应时间,大规模合成,改善质量平衡从减少副产品形成或基质退化。希望捕获这些好处,我们进行了催化diazidation几种典型基质从无花果。2和3与连续流技术。我们发现类似的收益率(72%),显著提高(92%)与这些基质质量平衡只使用35铁摩尔%,生产diazide产品只有135分钟内停留时间(无花果。4)。此外,执行diazidation优化基质diazide产生0.5更易与规模1产量和质量平衡良好。尽管这些衬底的绝对收益率略低于批处理条件下,显著加速反应时间和潜在的大规模的光催化过程展示了明显的优势流diazidation方法。

衍生化,机械的研究,和可能的机制

展示多才多艺diazide产品的综合效用,我们首先进行了铜催化azide-alkyne环加成作用(CuAAC),提供68%的收益率(图环加成作用的产品。5,情商1)。接下来,附近的二元胺可以通过催化加氢合成1 atm H₂在高收益率(图。5情商2)。同样,diazide也可以减少通过施陶丁格减少治疗与中行紧随其后₂啊,装饰保护附近的二胺产品79%的收益率(无花果。5,情商3)。由于广泛的范围和鲁棒性的方法,我们未来努力执行一系列的机械的研究来探索这一过程的基本步骤(图5)。首先,包含1相当于游离基清除剂2,2,6日6-tetramethyl-1-piperidinyloxy(节奏)系统中,完全抑制反应,烯烃原料完全恢复,支持激进的中间体的存在反应(图。5面板B1)。手里拿着清道夫的结果,我们接下来还试图确认激进的途径和探索的最终RLT过程使用两种不同的激进的时钟基板。提供5-exo-trig N-tosylated-tethered二烯环化产品60%的收益率(56),与此同时,cyclopropyl-substituted烯烃进行了简单开环叠氮化在初始激进,给预期产品的E / Z选择性(57)。只有重排的产品和没有1,2-diazidated产品被发现在这两个条目,我们假定iron-mediated azido-ligand-transfer发生运移ring-closing /打开后,的速度将低于2×10的速率常数⁵年代⁻¹(约。在我们的系统(图5-exo-trig)。5面板B2)。知道叠氮化第一个启动的根本性质,我们认为第二叠氮化是否可能通过一个radical-polar交叉(RPC)的过程,在carbon-centered激进中间可以氧化碳正离子,然后可以叠氮化阴离子的攻击。为了测试这个途径,我们接受3,3-dimethylbut-1-ene标准条件,知道第四纪烷基叔丁基能够接受“1,2 -甲基转移”的一代邻碳阳离子。然而,没有观察到在这种情况下,迁移,2-diazide(68)形成在64%的收益率,这表明RPC不大可能。这个结果符合第二叠氮化是通过从一个iron-azide RLT物种(无花果。5面板B3)。接下来,我们受到2-ethylnapthalene标准条件,发现直接苄基的碳氢键azidation产品(69),可能通过hydrogen-atom-transfer(帽子),发生,尽管较低的收益率,也建议成立一个激进的(例如,•N₃)的帽子。根据这一发现,我们接下来的反应底物,烯烃和苄基的碳氢键来测试我们的系统的相对chemoselectivity。令我们高兴的是,这个实验导致70%的diazidated产品(70)没有碳氢键azidated产品。进一步展示chemoselectivity,然后飞行员衬底和2-ethylnapthalene在一个锅里,获得了高产的diazides烯烃只有微量的苄基的azidation产品。的确,这两项在碳氢键已经证明了高选择性diazidation azidation(无花果。5面板B4)。

基于我们的集体机械的证据和文学研究^11,22,49,50,我们已经提出了一个可能的途径iron-mediated光化学diazidation。首先,协调叠氮化铁溶解盐生产铁^三世(N₃)_x(CH₃CN)_y,让人想起17 e⁻铜^二世chlorocomplex(左_nCuCl₃⁻在乙腈³⁸,这是能够photo-induced LMCT,将叠氮化亲核转化为其激进的形式(N₃·)(步骤1),然后叠氮基自由基可以接受激进的烯烃提供活性carbon-centered激进的中间(步骤2)。最后,这种激进的中间可以被另一个隔离活性iron-azide物种,使通过RLT叠氮化的交付过程提供diazidated产品(步骤3)。随着铁可以采用大量的氧化态和自旋状态^51,52,它是假定这样的灵活性允许使用小于2相当于铁盐为基质报道在我们的协议,一旦通过LMCT叠氮基自由基生成,lower-valent铁可以接受歧化和提供higher-valent铁物种,使后者azido-ligand-transfer^53,54。

总之,我们已经证明了烯烃的光化学diazidation使用地球丰富,便宜的铁的盐。这个简单和通用方法允许diazidation广泛的烯烃通过利用合并iron-mediated LMCT和激进的配体转移。温和条件下,优秀的底物范围使用生物活性分子宽容和晚期应用程序所有功能的协议。这种方法的成功的关键是铁扮演双重角色作为激进的发起者和终结者,在亲核的叠氮化源转化为其激进的形式通过iron-mediated LMCT其次是叠氮基激进添加到一个广泛的烯烃生产carbon-centered激进。这原位生成的自由基可以隔离的另一个部分通过RLT iron-azide物种提供diazide产品。未来的研究包括催化协议开发和直接碳氢键功能化LMCT基于协同合作和RLT在我们实验室正在进行。

一般程序diazidation烯烃

铁的盐(0.10更易,1.0枚)添加在一个烘干的8毫升测试瓶含有特富龙®涂磁搅拌棒。瓶被疏散,回填与N₂(重复4次),其次是增加烯烃(0.1更易,1.0枚)和TMSN₃(0.40更易,4.0枚)MeCN(1.0毫升,0.1米的烯烃)通过注射器在N₂。反应混合物置于25 W 427海里Kessil®光后封瓶帽的穿刺孔与真空油脂和电气胶带/封口膜密封的保护和允许更好地反应在室温下24 h。在这之后,反应混合物过滤垫的硅藻土,随后与DCM冲洗。滤液集中,残渣然后闪光柱层析法纯化给相应的diazidated产品。

一般程序的连续流diazidation烯烃

菲盐(0.035更易,35摩尔%),烯烃(0.10更易,1.0枚),TMSN3(0.30更易,3.0枚),MeCN(1.0毫升,0.1米的烯烃)被添加在一个烘干的8毫升测试瓶含有特富龙®涂布N2下磁力搅拌棒。反应后混合物被撤回xxx注射器,注射器是连接到一个聚全氟乙丙烯流动反应器并放入一个注射器泵。反应混合物注入聚全氟乙丙烯流动反应器,下两个25 W 390 nm Kessil®0.06毫升/小时的速度。(注意:在流diazidation反应管的长度范围是30厘米,更多信息见下文)。出口的反应混合物筛选了丢弃第一3 h和随后的部分收集了16 h ~(平均1毫升)。这后,收集到的部分是透过一个垫的硅藻土,随后与DCM冲洗。滤液集中,然后添加二溴甲烷残留作为内部标准来确定核磁共振产生相应的diazidated产品。