多系统萎缩长期生存的实验室预后因素

在临床生物标志物中，早期自主神经功能衰竭、老年发病和对左旋多巴无反应与较短的生存期相关^2，3.，4．在实验室生物标志物方面，越来越多的证据表明，反映高度系统性炎症的生物标志物与MSA的疾病严重程度和进展相关^5，6．此外，最近的研究表明，生物标志物与神经元损伤有关⁷和营养不良⁸与MSA的疾病严重程度、低生活质量和高死亡率相关。然而，反映全身炎症、代谢和营养状态的多种外周血标志物在死亡率预测中的作用尚未在大量MSA人群中得到验证。因此，我们旨在分析MSA早期的实验室标记物，作为全因死亡率的预后生物标记物。

共纳入650例MSA患者(男性371例，女性279例，基线年龄64.0±8.7岁，病程2.7±3.7年，MSA- 366例，MSA- 284例)。在收集数据时，约有372例患者死亡，从发病开始的中位生存期[95%置信区间]为8.0年[7.5-8.5年](图。1)．在650名参与者中，53名患者没有实验室结果，因此被排除在进一步分析之外。这53例患者的中位生存期[95%置信区间]为8.0[7.4-8.6]年。1 b)与实验室结果无统计学意义(log-rank，p= 0.27)。MSA-P患者和MSA-C患者的中位生存期分别为9.0[8.3-9.7]和8.0[7.4-8.6]年，两亚型间无统计学差异。

总可能MSA的Kaplan-Meier生存曲线(蓝色，n= 650)和随访期间没有任何血液实验室标记的MSA患者(橙色，n= 53)。

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收集的实验室标记的结果汇总在补充表中1，2．所有标记均呈正态分布。本研究中含有可用实验室标记的MSA参与者的百分比(数量)从36%(232)到72%(465)不等。从运动症状出现到实验室检查的平均时间为3.42-4.29年。从初次到神经内科诊所就诊到实验室检查结果的平均时间为1.30-1.84年。

MSA患者的实验室标记物>平均值为截止值时，高WBC、ANC、RDW、CRP和ESR值与较高的死亡率显著相关。低(<平均)淋巴细胞、血红蛋白、总蛋白、白蛋白、肌酐、钙和GPT与较高的死亡率相关(图。2)．在>均值+ 1 SD的临界值下，高的ANC、RDW、CRP、ESR、BUN、GFR值和低的白蛋白预示着较高的死亡率(图。2 b)．当>均值- 1 SD停止时，高ESR和低淋巴细胞、Hb、蛋白质、白蛋白、肌酸和钙预示着更糟糕的预后(图。2摄氏度)．

一个每个血液实验室标记物的风险比±95%置信区间的条形图，临界值为>平均，预测MSA患者纵向随访的死亡率。具有统计学意义的风险比(p< 0.05)标记为红色(阳性)或浅蓝色(阴性)。垂直虚线表示风险比为1。B临界值为>均值+ 1标准差的血液实验室标记物的危险比。C截断值为>均值−1标准差的血液实验室标记物的风险比。在MSA患者中，WBC、CRP和维生素B12低于平均值- 1标准偏差的没有发生事件(死亡)。D，E体位压试验收缩压(sBP)下降(D)和舒张压(dBP)下降的危险比±95%置信区间柱状图。比较MSA组[10 <收缩压下降< 20 vs收缩压< 10]和[20 <收缩压下降< 30 vs收缩压< 20]、[30 <收缩压vs收缩压< 30]，计算收缩压的危险比。比较[5 < dBP下降< 10 vs dBP < 5]、[10 < dBP下降< 15 vs dBP < 10]、[15 < dBP vs dBP < 15] MSA组的dBP风险比。std标准差、WBC白细胞计数、ANC绝对中性粒细胞计数、Hb血红蛋白、RDW红细胞分布宽度、PLT血小板计数、LDL低密度脂蛋白、HDL高密度脂蛋白、CRP c反应蛋白、ESR红细胞沉降率、BUN血尿素氮、eGFR估计肾小球滤过率、GOT谷草转氨酶、GPT谷丙转氨酶。

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在体位性低血压中，收缩压下降>30显著预示着MSA患者较高的死亡率。与舒张压下降较低的组相比，舒张压下降超过5 mmHg的MSA组预示着更高的死亡率。2 d, E)．

在MSA亚型中，高(>平均)RDW和低(<平均)Hb、肌酐和GPT显著预示着MSA- p组的高死亡率，而MSA- c组则没有。高(平均)CRP和低(<平均)淋巴细胞在MSA-C中显著预测较高的死亡率，而在MSA-P中没有。(补充图。1)．

目前的研究提出了关于MSA中高炎症和营养不良与高死亡率相关的新发现。

神经炎症被认为是MSA的病理机制之一，影响核心病理过程，包括错误折叠的a-突触核蛋白的增殖和聚集，氧化应激和线粒体功能障碍⁹．先前的研究报道了外周血或脑脊液中与疾病严重程度相关的高炎症细胞因子和标记物^5，6，10．与这些结果一致，我们发现WBC、ANC、ESR和CRP的实验室标记物较高，这反映了MSA人群的炎症预示着较高的死亡率。最近的一份报告显示，中性粒细胞与淋巴细胞(NRL)的比率显著预测MSA的较高死亡率¹¹，这与我们的数据相一致，表明高(>平均)NRL预示着较高的死亡率(HR = 1.80[1.34, 2.42])。

有趣的是，我们发现较高的RDW预示着较高的MSA死亡率。先前的研究报道了在一般人群中高RDW值与高死亡率之间的联系^12，13、心力衰竭¹⁴、脑梗死¹⁵和癌症。横断面研究表明，与健康对照组相比，帕金森病(PD)患者的RDW更高，并与疾病严重程度相关^16，17．RDW升高与较高死亡率之间的确切机制尚不清楚。然而，先前的研究表明，炎症或氧化应激可能通过抑制骨髓来抑制红细胞的成熟，从而导致RDW增加¹⁸．

营养不良与老年人口较高的死亡率有关¹⁹MSA患者通常与体重减轻有关^20.和营养不良的状态⁸．在之前的横断面研究中，MSA患者的每日卡路里摄入量减少，并与日常活动受损有关⁸．血清白蛋白与MSA功能状态呈负相关⁸．在这项研究中，我们发现低白蛋白，蛋白质和血红蛋白，这反映了不良的营养状况²¹，与MSA较高的死亡率相关。有趣的是，在我们的数据中，低肌酐水平与较高的MSA死亡率相关。鉴于血清肌酐水平反映肌肉质量和肾功能²²在美国，MSA中低肌酐水平可能反映了MSA中的肌肉损耗，从而可能导致日常生活能力受损(ADL)和更高的死亡率。这些观察结果表明，从疾病早期密切观察营养状态对MSA的预后很重要²³．

值得注意的是，高RDW和低肌酐水平显著预测了MSA- p而不是MSA- c中较高的死亡率，这可能表明亚型特异性(MSA- p vs MSA- c)对MSA的炎症和营养状况有贡献。

在体位血压下降时，收缩压比第二个公认标准下降>30 mmHg²⁴MSA显著预示着较高的死亡率，而收缩压下降范围为20 - 30 mmHg，根据新提出的MSA诊断标准可以定义为显著²⁵没有预测到更高的死亡率。此外，与舒张压下降较低的MSA诊断标准相比，舒张压下降明显预示着更高的死亡率，这与之前的研究一致，表明在MSA患者中，舒张压下降比收缩压下降对全因死亡率的影响显著更高²⁶．在MSA-P和MSA-C两组中均可见上述模式。1)．

这项研究有几个局限性。首先，本研究中的MSA患者未得到病理证实。其次，MSA患者的合并症(如高血压、糖尿病)可能影响总体生存期，本研究未包括在内。此外，疾病严重程度、体重指数或药物治疗也不包括在内。因此，在我们的研究中，每个标记的风险比可能是有偏见的。第三，从回顾性的性质来看，不同参与者进行外周血检测的原因是不同的。接受血液检查的人有可能身体状况不佳，包括感染。为了避免这种情况，我们排除了急诊室的实验室结果，并选择了初次到神经内科诊所就诊时的第一次实验室检查。我们进一步分析了从第一次来访后一年内收集的实验室数据的危险比，得到了总体相似的结果(补充图。2和补充表3.)．我们的MSA组CRP平均值为1.75 mg/L，与之前报道的无感染PD患者CRP值(1.53 mg/L)相当。²⁷．此外，没有任何实验室测试的患者的平均存活时间(n= 53)与有实验室检查的MSA患者相比较，反驳了血液检查更可能在医疗条件较差的患者中进行的可能性。然而，我们的数据需要谨慎的解释和未来的前瞻性设计研究。总之，炎症和营养状况的全身性改变与MSA的不良预后相关。因此，从疾病早期密切观察炎症和营养状态对MSA的预后很重要。