城市出生或童年创伤与低智商介导的首发精神分裂症之间的关联

据估计，到2050年，全球约70%的人口将居住在城市¹．在过去的几十年里，中国经历了前所未有的城市化速度。城镇居住人口比重由1978年的17.9%上升到2012年的52.6%²．城市化与精神分裂症的风险增加有关，甚至在两者之间存在剂量反应效应^3.，4，5．已经进行了几次复制，主要是在欧洲^{3.，5，6，7，8}．然而，一项研究包括了具有全国代表性的一般人群样本(N= 215,682)的成年人居住在42个低收入和中等收入国家，发现城市化可能会增加爱沙尼亚的精神病发病率，但在马里、塞内加尔和菲律宾观察到相反的模式⁹．然而，这项研究没有考虑到不同国家的遗传、社会和生物暴露的不同模式，因此结论可能不可靠¹⁰．迄今为止，只有一项研究发现城市化与精神分裂症风险增加有关(优势比(OR) = 1.44;95% CI, 1.32 ~ 1.57)¹¹．因此，城市化作为精神分裂症的风险是否在发达国家和发展中国家之间不同，这是一个悬而未决的问题。

发病前智商(IQ)缺陷，特别是在青春期后期评估，是精神分裂症发病的一个强有力的危险因素^12，13．先前的研究已经证实，认知缺陷出现在神经发育的早期阶段，包括儿童和青少年，在精神分裂症发病之前^14，15．Kendler等人发现，低智商和精神分裂症之间的联系可能是因果关系，因为精神分裂症的遗传负荷对低智商人群患病风险的影响要大得多，而不是共同的家族风险因素的结果¹³．尽管智商在整个青春期到老年都是可遗传的和稳定的，但它也有很高的可塑性，在很大程度上受到正常环境变化的影响，包括家庭、寿命和社会经济地位(SES)^16，17．此外，环境压力因素，如分娩并发症、药物滥用、城市化和儿童创伤，与精神分裂症风险增加有关¹⁸．然而，这些环境压力源对精神分裂症认知的潜在影响尚未在精神分裂症患者中得到充分研究。

城市化造成的环境压力增加，如饮用水、空气和噪音污染，会损害大脑结构和功能的发育，从而导致认知障碍^{19，20.，21，22，23}．然而，在城市环境中，儿童获得更多的社区资源(如图书馆、游乐场和社区中心)、更少的经济困难(如满足食物和住房等基本需求的问题)以及更少的家庭逆境(如父亲受教育程度较低和父母心理健康状况较差)可能会导致更好的神经认知发展轨迹²⁴．因此，目前还不清楚城市出生是否会阻碍或促进认知发展，以及智商是否在这些关联中起中介作用。

童年创伤，作为童年早期的不良经历，包括情感虐待、身体虐待、性虐待、情感忽视和身体忽视，是精神分裂症的一个公认的风险因素²⁵．许多精神分裂症谱系障碍患者都经历过一次或多次童年创伤事件，最常见的创伤亚型是情感忽视²⁶．对儿童创伤和神经影像学研究的回顾表明，儿童创伤与精神分裂症患者前额叶皮层灰质减少、若干纤维束(大钳束、下纵束和上纵束以及额枕下束)白质完整性改变以及功能连通性异常有关²⁷．与儿童创伤相关的脑结构和功能异常可能是认知功能障碍的神经病理基础。一项研究发现，童年时期的虐待与胼胝体后部白质完整性异常以及经历过早期虐待的青少年的认知障碍有关²⁸．另一项研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的失调与神经认知功能低下有关²⁹．此外，一些研究发现，童年创伤与精神分裂症患者的认知能力呈负相关^30.，31．因此，我们假设智商可能是儿童创伤和精神分裂症之间的中介。

然而，这些环境压力源对精神分裂症认知的潜在影响尚未在精神分裂症患者中得到充分研究。在发展中国家，智商在不良环境暴露与精神分裂症之间的关系中所起的作用尚不清楚。本研究旨在(1)探讨城市出生和童年创伤是否是中国首发精神分裂症(FES)的危险因素;(2)探讨智商在出生地或童年创伤与FES发展关系中的中介作用。

本研究共纳入400名参与者，包括144名FES患者和256名健康对照(hc)。在四川大学华西医院精神科病房和门诊部招募精神分裂症患者。HCs参与者在成都及周边地区通过海报和口碑广告招募。所有参与者均符合以下纳入标准:(1)年龄16至45岁;(2)汉族;(3)右利;(4)智商在70或以上以排除智力迟钝。参与者(1)被诊断为智力障碍、分裂情感性障碍或其他神经认知障碍;(2)头部严重外伤或昏迷的;(3)健康状况不稳定; (4) were in the period of pregnancy or breastfeeding, were excluded. The diagnosis was assigned to DSM-IV diagnostic criteria according to the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID) criteria, with SCID-P for patients and SCID-NP for HCs. All participants completed informed consent after a full explanation of the study procedures. Ethical approval for this study was granted by the Ethics Committee of the West China Hospital, Sichuan University.

临床测量

所有受试者根据户籍报告出生地(农村或城市)。移民身份是基于人们在18岁之前是否搬到另一个地方的自我报告。儿童创伤通过儿童创伤问卷(CTQ)评估，5-Likert评分量表范围为25 - 125³²．采用阳性和阴性综合征量表(PANSS)评估FES患者的精神病理。所有评估均由研究人员经过统一培训后进行。

韦氏成人智力量表-修订

中文版韦氏成人智力量表(WAIS-RC)包括信息、算术、数字符号编码、数字跨度、分块设计、图片补全和相似度7个子测试项。量表得分的总言语智商(Verbal IQ, VIQ)为2(信息+相似度)+算术+数字跨度;总性能IQ (PIQ)计算为2(图片完成+块设计)+数字符号。完整的IQ (FSIQ)评估是基于VIQ和PIQ的总和。根据WAIS-RC手册中的标准程序和年龄校正转换表，从这些公式中得出的比例分数的估计总和转换为IQ分数^33，34．

分析

组间比较采用t检验或方差分析(ANOVA)。采用层次logistic回归分析研究出生地、CTQ、IQ与精神分裂症发病风险之间的关系。在层次分析中，包括以下变量:第一步(年龄+性别+学历);第2步(第1步的变量+出生地);步骤3(从步骤2 + CTQ中保留的变量);步骤4(变量从步骤3 + FSIQ保留)。以上所有分析均基于STATA的15.0版本(College Station, TX: StataCorp LLC.)。最后，以年龄、性别、身体质量指数(BMI)和受教育程度为协变量，进行中介分析，探讨智商的中介作用是否可以解释出生地/童年创伤与精神分裂症之间的关系。中介分析基于Mplus的8.4版本。统计显著性设为P< 0.05。多重比较采用Bonferroni校正P_纠正以< 0.05为校正的显著性阈值。

表格1显示FES和HCs在年龄、BMI、出生地和移民身份方面没有差异(P> 0.05)。与hc相比，FES患者受教育年限和FSIQ较低，男性比例和CTQ较高(P< 0.05)。如表所示2，与出生在农村地区的FES患者相比，出生在城市地区的FES患者男性较少，PANSS得分较低，受教育年限较长，FSIQ和GAF得分较高(P< 0.05)。在HCs中，出生在城市地区的个体比出生在农村地区的个体年龄更小，FSIQ更高(P< 0.05)。出生在农村地区的FSIQ低于出生在城市地区的FSIQP_纠正< 0.001)。出生在城市地区的FES患者的FSIQ均低于出生在城市和农村地区的HCs(均小于出生在城市和农村的HCs)P_纠正< 0.001)。在乡郊出生的长者的FSIQ较在市区出生的长者低(P_纠正< 0.001)(图1）.

FES-城市:出生在城市地区的FES患者，FES-农村:出生在农村地区的FES患者，hc -城市:出生在城市地区的HCs, hc -农村:出生在农村地区的HCs。

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分层逻辑回归模型(表3.)表明协变量(年龄、性别、BMI和教育程度)占FES总方差的31.0%(步骤1)。在步骤1(步骤2)中添加出生地可以解释额外的4%的方差。然而，在步骤2中加入出生地并不能改善模型拟合(∆R²= 0.004， χ²= 2.390,P= 0.122)。在考虑人口统计和出生地因素后，儿童创伤对模型的拟合有显著影响(∆R²= 0.074， χ²= 44.998,P< 0.001)。儿童创伤与精神分裂症风险升高相关(OR = 2.76, 95% CI [1.98, 3.86]，P< 0.001)。最终模型占FES总变率的49.0%，模型的Omnibus检验显著(∆R²= 0.112， χ²= 72.481,P< 0.001)，表明模型拟合良好。此外，在步骤3(步骤4)中加入FSIQ后，发现FSIQ是精神分裂症的保护因素(OR = 0.18, 95% CI [0.11, 0.28]，P< 0.001)。出生地对FES的影响显著(OR = 3.15, 95% CI [1.54, 6.44]，P= 0.002)。

中介通路模型如图所示。2．出生地对诊断的总影响不显著(β = 0.09, 95% CI[−0.01,0.18]，P= 0.120)，在调整了年龄、性别、BMI和教育程度后。出生地对FES的直接影响和间接影响均显著(β = 0.17, 95% CI [0.08, 0.25]，P= 0.001;β = -0.09, 95% ci [-0.13， -0.05]，P< 0.001)。然而，间接影响和直接影响的迹象却是相反的。出生地对精神分裂症风险的总影响可以通过FSIQ抵消约52.94%(间接影响/直接影响)。儿童创伤对诊断的总影响显著(β = 0.40, 95% CI [0.30, 0.49]，P< 0.001)，在调整了年龄、性别和教育程度后。儿童创伤对FES的直接影响和间接影响均显著(β = 0.31, 95% CI [0.22, 0.39]，P< 0.001;β = 0.09, 95% ci [0.05, 0.14]，P= 0.001)。FSIQ可以部分解释儿童创伤与FES之间的关联(比例解释为22.5%)。总的来说，估计模型解释了FES总方差的70.5% (R²= 0.705)。

CTQ:儿童创伤问卷，FSIQ:全量表智商，FES:首发精神分裂症。年龄、性别、BMI和教育程度在中介模型中进行了调整。括号中显示了估计值和95%置信区间。^**P-value < 0.01，^＊＊＊P-value < 0.001。

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本研究的主要目的是评估出生地或童年创伤、智商和FES之间的关系。目前的研究揭示了精神分裂症患者的城乡智商差异。此外，51.46%与城市出生相关的精神分裂症风险被智商抵消，23.12%与儿童创伤相关的精神分裂症风险可以归因于智商的间接影响，如果这些关联是因果关系的话。

我们的研究结果显示，在城市出生和农村出生的个体之间存在普遍的认知差异，这与之前的研究一致^35，36．人们提出了几种潜在的可能性来解释城乡认知差距。首先，基于父母教育程度、职业和收入的低社会经济地位(SES)是农村地区最普遍的现象^36，37尤其是在发展中国家。SES与儿童认知和语言发展成绩下降以及皮质体积和厚度减少有关^38，39．其次，缺乏社区资源(如图书馆、博物馆和文化活动中心)，教育质量较低(教师工资和培训水平较低)，学前教育机会减少^24，36，40．第三，在农村地区，父母的敏感度和刺激水平明显较低或缺乏与孩子的表现不佳有关^41，42．综上所述，家庭环境、社区和童年学校是城乡儿童神经认知发展差异的原因之一。

我们的研究结果表明，城市出生与智商控制后精神分裂症的风险增加有关，这与之前的研究一致^3.，11，43．以往的研究表明，建筑环境、环境污染、与城市环境相关的社会压力、邻里特征是城市环境的风险属性^44，45．这些风险属性可以说明城市暴露和精神分裂症之间的关系。首先，建成的城市环境的设计意义、触发因素、符号等(高层建筑、没有逃生通道的狭窄街道、较少的街道种植和花园、广告牌和闪烁的灯光)与异常的大脑形态和反应模式有关⁴⁶．此外，在城市设计中接触较少的绿色空间与心理压力和精神分裂症的高发有关^47，48．住宅绿地对于发展生活在城市地区的儿童的智力和行为至关重要⁴⁹．第二，城市环境污染(如空气污染、水污染、噪声污染)普遍存在。儿童时期暴露于空气污染、饮酒污染和慢性交通噪音与HPA轴、大脑结构和功能的长期损伤有关，这可能是精神分裂症的潜在神经病理机制^{19，50，51，52}．第三，现代城市地区存在巨大的收入差距⁵³．生活在贫困地区的个体更容易遭受社会压力、犯罪受害和种族歧视⁵⁴．事实上，与城市生活相关的社会压力与杏仁核活动的增加有关，而城市教养与前扣带皮层活动的增加有关，前扣带皮层是压力调节、杏仁核活动和神经认知处理的关键区域⁵⁵．第四，Kirkbride等人发现，社区特征(社区收入不平等、绝对剥夺、人口密度、社区种族构成效应等)与非情感性精神病的风险相关⁸．此外，缺乏体育活动和不良饮食(水果和蔬菜摄入量低)对心理健康有害^56，57．儿童和青少年时期在城市环境中的累积暴露与大脑结构和功能的改变有关。一项研究发现，在左背外侧PFC、双侧PFC和颞叶皮层(包括左颞上皮层和左海马旁皮层)中，城市成长与皮层厚度呈显著的负相关(P< 0.05, fwe校正)⁵⁸．城市暴露是一个复合风险因素，包括许多环境因素，可能需要进一步研究每个因素的作用，以做出更好的干预决策。

童年创伤是精神分裂症的危险因素之一，与城市出生无关。潜在的机制可能涉及HPA轴功能障碍和神经生物学和表观遗传过程的改变⁵⁹．动物和人体研究均证实，儿童创伤与HPA轴的长期改变有关，包括高多巴胺能状态和糖皮质激素释放增强，这可能会影响特定的大脑区域(如海马和前额叶皮层)，导致神经认知障碍^60，61．儿童创伤与脑结构和功能的广泛改变有关，包括脑灰质总量的减少(特别是在前额叶皮层)，大钳、额枕下束、纵向下束和纵向上束的白质完整性下降，杏仁核和前扣带皮层的功能连通性²⁷．此外，表观遗传学过程，如DNA甲基化和组蛋白修饰，对精神分裂症患者的认知和症状很重要^62，63．

在我们的研究中，出生地和精神分裂症之间的关系是由智商介导的。更好地理解认知可能更好地阐明环境暴露和精神分裂症的潜在病理机制。高延展性的智商易受环境危险因素的影响。城市出生的人面临着更好的教育质量和更多的教育机会，以及与城市化相关的污染、社会压力和不良生活习惯。此外，一项研究发现，高智商显著降低了遗传易感性对精神分裂症风险的影响¹³．因此，城市出生对精神分裂症的总体影响并不显著。相比之下，生活在贫困中的人(如生活在贫困的城市地区)更有可能缺乏教育机会，遭受更多的社会压力、犯罪受害和种族歧视，这些都可能损害认知发展。因此，城市出生与低智商人群患精神分裂症的风险增加有关。

此外，我们的研究发现，低智商在一定程度上导致了儿童创伤和精神分裂症之间的联系。童年创伤对认知的不利影响可能在精神分裂症的发展轨迹中发挥作用，因为低智商是精神分裂症的一个公认的危险因素¹³．这种估计策略可能解释了以前研究中关于儿童创伤和精神分裂症之间关系的一些不一致的证据。先前的研究只关注童年创伤对精神分裂症风险增加的主要影响，而忽略了通过认知将两者联系起来的过程的可能性。一项首发精神病的多中心病例对照研究发现，童年虐待与精神病和HCs的认知有关⁶⁴．然而，相关性并不等同于因果关系。一种可能的解释是，童年创伤与神经发育有关，包括大脑结构和功能的改变^27，55，58，这可能是认知缺陷和精神分裂症出现的神经病理基础。

这项研究有几个局限性。首先，我们没有收集患者父母或兄弟姐妹的认知数据。因此，IQ和精神分裂症的家族责任均未被考虑。第二，本研究中使用的智商评估是在发病后收集的。虽然此前有研究发现，精神分裂症患者发病前的智商明显低于hc患者，但不能排除精神病治疗时间和精神分裂症病情对智商的影响。第三，我们无法检验累积城市暴露(城市暴露时间或量化城市化水平)对精神分裂症的影响。第四，虽然我们控制了CTQ和IQ的影响，但我们的研究不能预防个人层面的药物滥用、环境污染和低SES。最后，本研究的样本主要来自中国相对发达的四川省成都地区。样本不能很好地反映中国人口的复杂特征和社会经济水平。因此，我们不能得出城市化增加中国精神分裂症风险的结论与发达国家的结果一致。

城市出生和童年创伤与精神分裂症风险增加有关。城市出生或童年创伤可能通过随后对认知的影响参与了FES的发病，这可能为神经发育的因果途径提供线索。这项研究可以提供潜在的干预目标，特别是在城市地区出生的人或经历过童年创伤的人，促进认知发展的策略可能会提高对FES的保护。