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通过生物聚合物结合库进行近距离治疗131我与纳米紫杉醇协同治疗难治性胰腺肿瘤

自然生物医学工程体积6，页面1148 - 1166 (2022）引用本文

主题

摘要

局部晚期胰腺肿瘤对常规放化疗有很强的耐药性。在这里，我们表明这种阻力可以通过与碘-131放射性核素缀合的可注射的热响应弹性蛋白样多肽(ELP)库来克服。131I-ELP)与系统给药的纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇联合使用。这种联合疗法在不同的皮下和原位小鼠局部胰腺肿瘤模型中诱导肿瘤完全消退。131I-ELP近距离放射治疗与紫杉醇配方和剂量无关，但外束放射治疗(EBRT)仅在与纳米紫杉醇联合使用时实现了肿瘤生长抑制。组织学分析显示131I-ELP近距离治疗导致肿瘤微环境中细胞间胶原蛋白和连接蛋白的表达发生变化。这些变化不同于ebrt治疗的肿瘤，与紫杉醇纳米颗粒在肿瘤内更好的传递和积累有关。我们的发现支持进一步的翻译发展131I-ELP仓库用于局部胰腺癌的协同治疗。

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图1:评价131I-ELP近距离放射治疗联合紫杉醇纳米颗粒(CP-PTX)治疗胰腺肿瘤。
图2:近距离放疗和PTX纳米颗粒化疗在s.c. BxPc3-luc2胰腺癌模型中的疗效。
图3:在BxPc3-luc2 s.c.异种移植中，替代当前联合放化疗临床护理标准对抗肿瘤疗效的影响。
图4:PTX致敏效应与放射治疗的时间协调对于实现近距离化疗和全身化疗的协同作用非常重要。
图5:治疗12 d后，原位BxPc3-luc2肿瘤的免疫组化检测显示放疗对肿瘤微环境的不同影响。
图6:优化后的效果131I-ELP近距离放射治疗和i.v. CP-PTX化疗在多个胰腺肿瘤异种移植中的应用。
图7:药物的有效性和安全性131I-ELP联合治疗在雄性无胸腺小鼠胰腺原位移植的BxPc3-luc2肿瘤中评估。

数据可用性

支持本研究结果的主要数据可在论文及其中获得补充信息．在研究过程中产生的原始和分析数据集可根据合理要求从通讯作者处获得用于研究目的。源数据提供了这篇论文。

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下载参考

确认

我们感谢杜克大学病理学系的Z. Su在处理和评估组织学标本方面提供的宝贵帮助;L. d. S. Campos在操作X-RAD CX225微型辐照器方面的专业知识;以及芝加哥大学的S. Kron的早期讨论，启发了我们对放疗后血管通透性的研究。以下杜克大学共享设施为本研究提供了至关重要的资源:用于动物饲养的杜克癌症中心隔离设施，用于体内成像方法的DCI光学分子成像和分析共享资源，用于组织病理学的杜克大学研究免疫组织学实验室，以及杜克大学光学显微镜核心设施。这些研究的资金由NIH通过拨款5R01EB000188向A.C.提供，NCI通过拨款R35CA197616向D.G.K.提供

作者信息

作者及隶属关系

  1. 杜克大学生物医学工程系，美国北卡罗来纳州达勒姆

    Jeffrey L. Schaal, Jayanta Bhattacharyya, Garrett Kelly, Soumen Saha, Joshua Milligan, Samagya Banskota，李星海，刘文革，Michael R. Zalutsky和Ashutosh Chilkoti

  2. 印度理工学院生物医学工程中心，新德里，豪兹·哈斯，印度新德里

    Jayanta Bhattacharyya

  3. 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心放射肿瘤科

    杰里米·布朗斯坦，大卫·g·克尔希，迈克尔·r·扎卢茨基

  4. 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心病理科

    凯尔·c·斯特里克兰德

  5. 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心药理学与癌症生物学系

    大卫·g·基尔施

作者
  1. Jeffrey L. Schaal
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  2. Jayanta Bhattacharyya
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  3. 杰里米·布朗斯坦
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  4. 凯尔·c·斯特里克兰德
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  5. 加勒特凯利
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  6. Soumen萨哈
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  7. 约书亚Milligan
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  8. Samagya Banskota
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  9. 星海李
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  10. 鸡翅木刘
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  11. 大卫·g·基尔施
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  12. 迈克尔·r·扎卢茨基
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  13. Ashutosh齐库提
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贡献

J.L.S.和A.C.在研究中构想和设计了所有的研究。J.L.S.进行了所有实验并分析了结果。J. Bhattacharyya帮助构思了紫杉醇作为辐射敏化剂的概念，合成了CP-PTX，并参与设计了剂量增加研究。kc.s.对免疫组化样本进行盲法病理分析。X.L.和S.B.协助进行体内实验和成像。J. Brownstein和D.G.K在设计EBRT实验、规划IHC染色和审查近距离放疗剂量计算方面提供了放射肿瘤学专业知识。g.k.， S.S.和J.M.根据审稿人的要求进行了额外的EBRT治疗研究。W.L.监督体内实验设计。M.R.Z.监督放射化学程序，提供设备并审查MIRD剂量计算。J.L.S.和A.C.撰写了手稿，所有作者都编辑了它。

相应的作者

对应到Ashutosh齐库提．

道德声明

相互竞争的利益

A.C.是PhaseBio制药公司的科学顾问，该公司已从杜克大学获得ELP技术用于药物输送的许可。D.G.K.是XRAD Therapeutics(开发小分子放射增敏剂)的联合创始人，也是Lumicell, Inc.(将术中成像技术商业化)的科学顾问委员会成员。杜克大学在此基础上提交了临时专利申请(US20220008567A1，美国，2018)，发明人包括j.l.s.、A.C.和W.L.。

同行评审

同行评审信息

自然生物医学工程感谢Abraham Wu和其他匿名审稿人对本工作的同行评审所作的贡献。同行评审报告是可用的。

额外的信息

出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

扩展数据

扩展数据图1单药治疗数据131I-ELP剂量递增试验。

单药治疗数据来自131I-ELP剂量递增试验。(一)3.3µCi /毫米3.治疗组较未治疗组无明显改善(p > 0.05, 2-way ANOVA)(b)是否有明显的生存优势(p> 0.05, Mantel Cox log-rank)。(c)6.6 μ Ci/mm3.治疗组单药疗效改善(p= 0.047, 2向方差分析)，但联合治疗仍有优势(p= 0.037, 2向方差分析)。(d)中位生存为6.6 μ Ci/mm3.与3.3 μ Ci/mm组的24d和19d相比，单药治疗组确实增加到33d3.PBS对照组(p= 0.005, Mantel Cox log-rank)。(e)10.0 μ Ci/mm3.治疗组肿瘤消退趋势有所改善，但疗效与治疗组相比无显著性差异131I-ELP剂量(p= 0.762, 2向方差分析)。(f)作为单药治疗，10.0 μ Ci/mm3.单药治疗优于仅使用CP-PTX和未经治疗的肿瘤(p= 0.005)，但联合治疗组明显优于单药治疗组(p< 0.004, Mantel Cox log-rank)。

源数据

图2 CP-PTX剂量递增试验的单药治疗数据。

CP-PTX剂量递增研究的单药治疗数据。(一)与PBS对照小鼠相比，50 mg/kg剂量的单一药物CP-PTX组的肿瘤反应不显著(p= 0.063, 2向方差分析)(b)50 mg/kg CP-PTX也没有生存优势，除非联合使用131I-ELP (p= 0.333 Mantel Cox log-rank)。(c)与未治疗的肿瘤相比，25 mg/kg治疗组的肿瘤反应也没有改善(p= 0.129, 2向方差分析)。(d)25 mg/kg组的中位生存期为25d，而PBS对照组为21d (p= 0.127, Mantel Cox log-rank)。(e)同样，12.5 mg/kg CP-PTX组对肿瘤反应无改善(f)与PBS处理的对照组小鼠具有相同的21d中位生存期。在所有剂量下，CP-PTX需要的组合131I-ELP显著改善肿瘤反应。

源数据

扩展数据图3联合治疗试验的极乐独立等值线图。

建立幸福独立等线图来评估联合治疗反应是协同作用还是仅仅是相加作用的结果。分析的试验包括:(一)131I-ELP加单次静脉注射CP-PTX，(b)131I-ELP加上两剂CP-PTX静脉注射，(c)131I-ELP加上静脉注射四剂nab-紫杉醇，(d)10gy x5分数EBRT与四次静脉注射CP-PTX，(e)5gy x5分数EBRT加上四次静脉注射CP-PTX，以及(f)3 Gy x15分数EBRT与四次静脉注射CP-PTX。当实际的肿瘤回归(实线)低于Bliss预测(虚线)并超过95%置信区间(阴影)时，就表明了数学协同作用。所有数据以均数±标准差表示，显著性采用2向方差分析。

源数据

图4治疗后BxPc3-luc2肿瘤的H&E染色图像。

治疗后肿瘤标本的苏木精和伊红组织学图像(一)正常小鼠胰腺，(b)未治疗的BxPc3-luc2肿瘤(c)CP-PTX治疗肿瘤，(d)25 Gy EBRT单药治疗，(e)131I-ELP单药治疗,(f)EBRT联合治疗(g)131I-ELP联合疗法治疗肿瘤。完整的面板显示代表性的病理模式，而插图强调细胞特征。

图5治疗后BxPc3-luc2肿瘤的Masson三色染色图像。

治疗后肿瘤的基质胶原(青色)、细胞质(粉红色)和细胞核(紫色)的Masson三色染色。所代表的组织样本取自(一)正常小鼠胰腺组织和(b)未经处理的s.c. BxPc3-luc2肿瘤异种移植标本(c)原位BxPc3-luc2胰腺肿瘤。分析肿瘤治疗后间质分化情况(d)CP-PTX单药治疗,(e)EBRT单药治疗,(f)131I-ELP单药治疗,(g)EBRT联合治疗(h)131I-ELP联合疗法。治疗后12天采集肿瘤标本。插页强调细胞特征。

图6治疗后BxPc3-luc2肿瘤免疫组织化学染色病理分析。

BxPc3-luc2肿瘤治疗后免疫组化染色病理分析。(一)三色马尾松染色后肿瘤间质胶原质的定性分析。相对丰度按丰度排序:0-正常胶原，1-最小间质，2-轻间质，3-中等间质，4-致密间质。发现EBRT可诱导密集表型131I-ELP联合治疗显著降低间质胶原至轻度中度范围(p= 0.005，方差分析)。(b)细胞膜IHC染色后定量Claudin-4细胞膜强度染色:3-强、2-中、1-轻、0-无染色。(c)通过转换为二进制掩码来量化Claudin-4覆盖的相对面积。重要的(p= 0.005，方差分析)CP-PTX染色减少，131I-ELP单药治疗，以及131I-ELP联合疗法。(d)肿瘤细胞质CD-31 (PECAM-1)染色采用盲法定性强度标度评价，两组间无差异。(e)CD-31染色覆盖的相对面积在治疗组间也有相当的表达。(f)然后对肿瘤组织进行CD-144 (VE-Cadherin)组织学评分(H-Score)，结合细胞内核染色的强度和频率。结果显示CD-144的含量显著降低131I-ELP组优于其他单一治疗和未治疗的肿瘤标本(p= 0.040，方差分析)。(g)表达区VE-Cadherin表达呈下降趋势131I-ELP治疗组差异无统计学意义。

源数据

图7治疗后BxPc3-luc2肿瘤的Claudin-4免疫组化图像。

治疗肿瘤的Claudin-4免疫组化图像，包括(一)一个正常的老鼠胰腺组织和(b)未治疗的原位BxPc3-luc2肿瘤。治疗后评估Claudin-4的表达(c)CP-PTX,(d)EBRT (25gy)，(e)131I-ELP,(f)EBRT联合CP-PTX治疗(g)131I-ELP联合疗法。

图8 BxPc3-luc2治疗后肿瘤CD-31免疫组化图像。

对处理后肿瘤标本进行CD-31免疫组化染色，包括(一)一个正常的小鼠前列腺和(b)未治疗的BxPc3-luc2肿瘤(c)CP-PTX,(d)EBRT (25gy)，(e)131I-ELP,(f)EBRT联合CP-PTX治疗(g)131I-ELP联合CP-PTX治疗。各处理间无显著差异。

图9 BxPc3-luc2治疗后肿瘤CD-144免疫组化图像。

处理后肿瘤标本VE-Cadherin免疫组化CD-144染色，包括(一)一个正常的小鼠前列腺和(b)未治疗的BxPc3-luc2肿瘤(c)CP-PTX,(d)EBRT (25gy)，(e)131I-ELP,(f)EBRT联合CP-PTX治疗(g)131I-ELP联合疗法。

补充信息

补充信息

补充数字、表格和方法。

报告总结

同行评审文件

数据

综述了用于治疗胰腺肿瘤动物模型的1100多种疗法的结果。

源数据

图1的源数据

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图2的源数据

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图3的源数据

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图4的源数据

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图5的源数据

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图6的源数据

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图7的源数据

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表1的源数据

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扩展数据的源数据图1

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扩展数据的源数据图2

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扩展数据的源数据图3

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扩展数据的源数据图6

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引用本文

沙尔，j.l.，巴塔查里亚，J.，布朗斯坦，J。et al。通过生物聚合物结合库进行近距离治疗131我与纳米紫杉醇协同治疗难治性胰腺肿瘤。Nat,生物医学。英格6， 1148-1166(2022)。https://doi.org/10.1038/s41551-022-00949-4

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