摘要
无义介导的RNA衰变(NMD)是一种高度保守的RNA转换途径,它选择性地降解含有截断突变的RNA,这些突变会过早地终止翻译,包括无义、移码和一些剪接位点突变。最近的研究表明,NMD通过选择倾向于下调肿瘤抑制基因表达而不是癌基因表达的突变来塑造肿瘤的突变格局。这表明NMD可以使肿瘤受益,这一观点进一步得到了NMD编码免疫原性新抗原肽的mrna通常以NMD的衰变为靶点的发现的支持。总之,这提高了nmd抑制疗法对许多肿瘤类型的治疗益处的可能性,包括那些具有高负荷的新抗原生成突变的肿瘤。使这种情况复杂化的是,NMD对许多肿瘤类型也是有害的,因此肿瘤通常有扰动的NMD。NMD可能通过降解特定正常mrna的亚群来抑制肿瘤的产生和进展,包括那些编码应激反应蛋白、信号因子和其他对肿瘤有益的蛋白质,以及促肿瘤的非编码rna。总之,这些发现表明,nmd调节疗法有可能对不同类型的肿瘤提供广泛的治疗益处。然而,NMD是应该被刺激还是被抑制,需要对要治疗的肿瘤进行仔细的分析。
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确认
本研究由NIH R01 HD093846 (m.f.w),以及NIH R01 CA247562和NIH R01 CA244182 (D.G.S.)资助。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
所有作者都为这篇文章研究了数据,对内容的讨论做出了实质性的贡献,并在提交前撰写、审阅和编辑了手稿。
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相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
同行评审
同行评审信息
自然评论癌症感谢Vihandha Wickramasinghe和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。
额外的信息
出版商的注意
施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
术语表
- RNA营业额
-
rna的降解;通常通过特定核酸酶的作用实现。
- 过早终止密码子
-
(ptc)。由突变产生的终止密码子过早地终止翻译。携带ptc的基因编码截断的蛋白质。
- 无意义突变
-
一个碱基对的替换导致一个终止密码子的出现,而之前有一个密码子指定一个氨基酸。
- 移码突变
-
启动子密码子下游不是3的倍数的插入和删除,从而移动读取帧。这导致氨基酸序列不同于原来的蛋白质。通常,还会产生一个提前终止密码子,这导致mRNA通过无意义介导的RNA衰变而衰变。
- Neoantigen
-
由体细胞突变(包括移码突变)产生的非自身氨基酸残馀。当这些序列在胎儿发育的免疫耐受阶段之后产生时,它们被认为是外来的。
- 翻译区
-
(UTR)。mRNA编码区上游和下游的区域。5 ' UTR是启动密码子的上游,3 ' UTR是停止密码子的下游。
- 旅客突变
-
突变对细胞适应性没有明显影响,但与克隆扩增有关,因为它们发生在与驱动突变相同的基因组中。
- 错义突变
-
一个碱基对的替换改变了遗传密码,从而产生了一种不同于该位置上常见氨基酸的氨基酸。
- 同义突变
-
DNA序列的改变改变了密码子,但不改变编码的氨基酸(由于遗传密码的冗余)。
- 诱导PTC读通的化合物
-
使核糖体机制能够将停止密码子读取为编码氨基酸的密码子的小分子,通常导致全长功能蛋白的表达
- Exon-junction复杂
-
RNA剪接后在大多数外显子-外显子连接附近沉积的蛋白质复合物。它刺激无义介导的RNA衰变,也调节其他几个转录后事件。
- 显性负蛋白质
-
对抗野生型蛋白功能的突变蛋白。
- 微卫星不稳定
-
(MSI)。肿瘤中DNA错配修复缺陷,导致肿瘤容易发生超突变。
- 免疫检查点抑制剂
-
(艾多酷)。阻断免疫细胞中检查点蛋白(负调控蛋白)的药物。ICI疗法抑制免疫功能,从而增强适应性免疫反应(即T细胞和B细胞反应)。
- Epithelial-to-mesenchymal过渡
-
(EMT)。上皮细胞获得间充质特征的一种重要发育过程,包括其迁移性和侵袭性。
- staufen介导的mRNA衰变
-
一种与无意义介导的RNA衰变竞争的mRNA衰变途径,依赖于RNA结合蛋白Staufen 1或Staufen 2和RNA解旋酶上移码1 (UPF1)。
权利和权限
关于本文
引用本文
谭,K., Stupack, D.G.和威尔金森,M.F.无意义介导的RNA衰变:一种新兴的恶性肿瘤调节剂。Nat Rev癌症22, 437-451(2022)。https://doi.org/10.1038/s41568-022-00481-2
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DOI:https://doi.org/10.1038/s41568-022-00481-2
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新抗原:有望成为癌症治疗的靶点
信号转导与靶向治疗(2023)