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靶向端粒:端粒维持机制特异性癌症治疗的进展

自然评论癌症体积22，页面515 - 532 (2022）引用本文

主题

摘要

癌细胞通过激活端粒维持机制(TMM)来建立复制永生，无论是端粒酶还是端粒延长(ALT)途径。靶向端粒维持为治疗绝大多数癌症类型提供了一个有趣的机会。虽然端粒酶抑制剂在历史上被认为是很有前途的抗癌药物，但现实情况更具挑战性，目前还没有针对使用ALT的癌症类型的治疗方案，尽管它们具有侵袭性和预后不良。在这篇综述中，我们讨论了端粒酶和ALT维持端粒的机制差异，目前用于检测每种机制的方法，这些测试在临床诊断中的应用，以及针对端粒酶和ALT的治疗策略的最新进展。我们介绍了在重新利用现有治疗药物方面的显著进展，以及根据TMM来针对癌症类型的新途径。这些机会超越了对端粒维持的抑制，通过发现和利用端粒本身的固有弱点来触发导致细胞死亡的快速细胞效应。

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图1:端粒酶介导的端粒延长和抑制这一过程的疗法。
图2:染色质重塑产生ALT允许状态。
图3:使用ALT解决端粒复制应激。
图4:通过谷丙转酶，端粒参与了多条DNA修复通路。

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下载参考

确认

作者感谢澳大利亚医学研究未来基金(2007488)的资助。作者感谢亚历山大·索比诺夫、罗伯特·卢和罗宾·叶对手稿的校对。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼大学医学与健康学院儿童医学研究所端粒长度调节单元

    高继轩和希尔达·a·皮克特

作者
  1. Jixuan高
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  2. 希尔达·a·皮克特
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贡献

J.G.为这篇文章研究了数据。J.G.和H.A.P.对内容的讨论做出了重大贡献，撰写了文章，并在提交前审查和/或编辑了手稿。

相应的作者

对应到希尔达·a·皮克特．

道德声明

相互竞争的利益

a.p.是Tessellate Bio的联合创始人和股东。J.G.声明没有竞争利益。

同行评审

同行评审信息

自然评论癌症感谢Lifeng Xu、Vinay Tergaonkar和其他匿名审稿人对本研究的同行评议做出的贡献。

额外的信息

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

术语表

Homology-directed修复

(HDR)。双链断裂修复的一种类型，其中姐妹染色单体上的同源部分被用作模板来指导DNA合成和修复。在rad51介导或rad52介导的姐妹染色单体链侵入之前，MRN复合体处理双链断裂以产生单链悬空，从而实现DNA延伸。然后将中间产物分解以完成修复。

滚圈放大反应

一种等温DNA或RNA扩增反应，其中环状寡核苷酸(例如C-circles)作为DNA或RNA聚合酶的模板。

5 '切除

双链断裂的钝端在5 '到3 '方向上经历核溶解降解，留下3 '单链悬垂的过程。

端粒的复制

端粒重复复制轨迹。

C-strand填写

端粒由g链(5 ' -TTAGGG-3 ')和互补的c链(3 ' - aatcc -5 ')重复组成。端粒酶延长了g链，导致了一个富含g的单链3 '悬垂。c链填充是DNA聚合酶α-引物酶12合成互补c链，将3 '悬吊的单链DNA转化为双链DNA的过程。

G-quadruplexes

(G4s)。由富含鸟嘌呤(G)的DNA序列形成的非典型二级结构。

Displacement-loops

(D-loops)。当单链DNA侵入双链DNA的一部分，导致其分离成一个环结构时，就形成了d环。

链入侵

单链DNA侵入序列同源的双链DNA片段。

类骨质

一种未矿化的有机组织，变成钙化并有助于形成骨基质。

Replisome

一种蛋白质复合物，可以表现出解旋酶、启动酶和DNA聚合酶活性，复制前导链和后链的DNA。在ALT期间，复制体由增殖细胞核抗原(PCNA)、复制因子C (RFC)和DNA聚合酶δ (Polδ)组成。

分支迁移

DNA链侵入后发生的一种过程，其中一条DNA链在霍利迪连接或d环处逐渐交换成另一条DNA链，导致连接的移动。

同源重组

(人力资源)。HDR最常见的形式，其中遗传物质的交换发生在两个同源染色体之间。

alt相关早幼粒细胞白血病体

(apb)。相分离形成的无膜结构，促进同源重组蛋白、核酸酶、端粒相关蛋白、PML蛋白和端粒DNA的聚集。APBs是端粒选择性延长(ALT)的生物标志物。

小的类泛素修饰剂

(相扑)。翻译后共价附着在蛋白质上的单位，这一过程称为素酰化。这可以改变蛋白质的几个特性，包括蛋白质稳定性、定位以及添加或去除蛋白质-蛋白质结合位点。

断路感应复制

重组依赖的DNA合成，从双链断裂开始，在RAD51或RAD52介导的链入侵后发生。

染色体外端粒重复

(ECTRs)。使用ALT在细胞中进行同源重组时产生的端粒序列的线性和圆形染色体外拷贝，包括C-circles和t-circles。ectr是ALT的生物标志物。

骨髓纤维化

骨髓癌一种罕见的骨髓癌，能阻止血细胞的产生，导致骨髓中的贫血和瘢痕组织。

转录延伸

转录过程中的一个步骤，发生在起始和终止之前，此时合成的RNA序列与DNA模板互补。

抑制浓度50

(IC50)。抑制50%细胞生长所需药剂的剂量。

抗原决定部位蔓延

抗原表位，不同于疫苗的诱导抗原表位，成为免疫反应的主要目标的过程

大环的化合物

碳环化合物由12个或更多碳原子组成的化学环结构组成的化合物

卟啉

环分子由四个相连的杂环基团组成的环，由一个中心金属原子连接在一起的分子

异源end-joining

双链断裂被结扎在一起的修复途径。非同源末端连接(Non-homologous end-joining, NHEJ)由规范的NHEJ或替代的NHEJ组成。在典型通路中，DNA的两端由Ku70和Ku80和DNA- pkcs结合，它们结合在一起形成突触复合体。然后由连接酶IV-XRCC4复合物连接在一起。Alternative NHEJ独立于典型NHEJ蛋白发生，并涉及短序列同源性(微同源性)的直接连接。

有丝分裂DNA合成

有丝分裂中DNA修复合成的过程。

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引用本文

高，J, Pickett, H.A.靶向端粒:端粒维持机制特异性癌症治疗的进展。Nat Rev癌症22， 515-532(2022)。https://doi.org/10.1038/s41568-022-00490-1

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