癌症纳米医学领域致力于克服传统癌症诊断和治疗的固有缺点。然而,尽管人们对纳米技术的兴趣和吸引力激增,但在其临床转化方面仍存在挑战,这促使一些人认为,纳米技术尚未达到其真正的潜力。在这篇观点文章中,我们就如何实现纳米医学在癌症患者检测、诊断和治疗方面的巨大前景征求了四位专家的意见。
有大量的文献描述了不同的纳米颗粒作为潜在的癌症疗法,但只有少数得到了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。为什么会出现这样的脱节?
桑吉塔·n·巴提亚.这个问题已经讨论了很多年了,我从根本上不同意它的框架。让我解释一下:如果我们问自己,随着时间的推移,有哪些新的治疗方式被引入患者来治疗人类疾病(例如,单克隆抗体、小干扰RNA (siRNA)、基因疗法、CRISPR),我们永远不会根据监管机构批准单个疾病领域(如癌症)的时间尺度来判断这种方式的影响。相反,我们广泛投资于科学和技术,并庆祝出现的东西——通常是意想不到的。在美国,单克隆抗体首次被批准用于移植排斥反应,siRNA用于周围神经疾病和眼部基因治疗,CRISPR临床试验正在从血液学到肝病等多个疾病领域的应用中取得进展。这些新模式已经改变了许多医学领域,包括(但不限于)肿瘤学。
至少,COVID-19大流行告诉我们,对纳米颗粒技术的长期投资是非常值得的。几十年的基础科学使信使rna能够包装成四组分的脂质纳米颗粒,这些纳米颗粒可以进行优化设计、大规模生产、被监管机构接受,并最终以前所未有的速度作为疫苗交付给患者。在我看来,如果没有纳米技术,我们今天的公共卫生状况将会非常不同。我们中的许多人最初设想纳米颗粒将提供细胞毒性化疗药物,具有改进的治疗指数,如“智能子弹”或改善癌症成像。我们今天所处的位置是一个更新的愿景,它已经扩展到包括许多新的癌症应用,包括与免疫检查点抑制协同作用,增强过继细胞治疗,启用癌症疫苗,术中边缘检测,肿瘤相关分析物的超灵敏检测等等。虽然已经有几种被批准的基于纳米颗粒的疗法1我们所处的这个时刻,纳米颗粒已经安全地应用于世界各地数百万人。癌症纳米技术的未来比以往任何时候都更加光明。
陈小袁.的确,翻译的成功并不等同于纳米医学领域的学术产出,因为纳米医学在毒性和纳米生物相互作用、可重复性和透明度以及纳米粒子制造的复杂性(成本)方面面临着一些科学挑战:
毒性和纳米生物相互作用不明。纳米颗粒是复合结构。组分、组装方式、表面、配体、刚度、电荷等都影响结构的性能。纳米颗粒的复杂性使得鉴别其潜在毒性具有相当大的挑战性。关于纳米生物相互作用,特别是纳米免疫相互作用,还没有在适当的模型系统中进行研究。
可再现性和透明度。最佳理化参数的确定是成功研制治疗性纳米颗粒的关键。然而,由于难以快速、精确和可重复合成具有独特特性的纳米颗粒,确保可重复性和透明度限制了对纳米颗粒的系统和大规模筛选。
纳米粒子制造的复杂性和成本。临床翻译的另一个挑战是化学、制造和控制(CMC)和良好生产规范(GMP)要求的复杂性。尽管对小分子和生物制剂有预定的标准,但对纳米医学的要求涉及不同但重叠的法规。虽然很有前景,但纳米颗粒在劳动力和材料费用方面通常很昂贵,而且产品发布标准很难标准化。
Marina A. Dobrovolskaia.这种“脱节”是一个生动的例子,说明了将一项以前从未尝试过的技术用于临床的风险。例如,目前在美国,脂质体阿霉素(包括原品牌产品Doxil及其几种仿制药)的市场规模超过10亿美元,预计2028年全球市场规模为21亿美元,复合年增长率为8%2.所有脂质体药物的全球市场也在以12.8%的复合年增长率增长3..但这种成功的历史是复杂的。上世纪80年代初,脂质体技术被提出用于药物输送,最初的科学兴奋引起了大型制药公司的注意,投资者纷纷涌入该领域。正如1990年所描述的纽约时报文章中提到,这项技术的出现在9年后带来了一个巨大的失望,“它本该做的所有奇迹”都没有发生4.翻译活动逐渐升温,许多工业参与者离开了这一领域4.然后,该技术花了10-20年的时间才足够成熟,进入下一个增长阶段,另外两种脂质体癌症纳米药物Vyxeos和Onivyde的批准就是一个例子。
类似的故事在每一项新技术上一次又一次地重复。举几个例子,在1990年首次证明了将信使rna作为蛋白质治疗来源的概念之后(参考文献)。5),该技术被搁置到2020年,直到最近随着COVID-19疫苗的成功使用再次获得发展。同样,siRNA技术在试验中持续了20多年,直到Alnylam制药公司最终获得了他们的第一个产品,patisiran(一种siRNA靶向药物)竞技场队伍该蛋白编码转运蛋白转甲状腺素),于2018年获得FDA批准。随后又批准了另外两种产品——givosiran(靶向5-氨基乙酰丙酸合成酶1 (ALAS1)和lumasiran(靶向2-羟基酸氧化酶1 (HAO1)) -两者都是在第一个siRNA产品获得批准后的短短几年内发生的。我有意使用mRNA和siRNA技术作为例子,因为利用这些技术的产品的成功归功于用于传递的纳米技术——特别是脂质纳米颗粒和脂质纳米复合物。
除了将每一项新技术转化为可行的药品所需的大量科学专门知识、仪器和表征方法外,开发还受到高成本、监管差距、投资者的不确定性和社会拒绝的阻碍,这些共同造成了所谓的“死亡谷”。技术越复杂,投入临床所需的时间越长,成本也越高。例如,patisiran从试验台到诊所的20年旅程的成本约为25亿美元6.信使rna COVID-19疫苗错综复杂的故事进一步表明,将新技术转化为临床需要智力和情感上的复杂环境7.因此,这种“脱节”教育我们要对新技术更有耐心,不要过早地期待太多,要欣赏和尊重意见的多样性,以及认知失调在公众对新技术的认知中所起的作用。
Twan专题拉默斯.一小撮是不正确的。超过15种癌症纳米药物已获得监管部门批准,这与批准的抗体-药物结合物的数量相当。有趣的是,在这方面,对癌症纳米药物翻译的批评远远多于对抗体-药物结合物的批评。这种不一致可能是由于每个月都有数千篇关于新型纳米药物的论文,这些论文通常发表在高影响因子(材料科学,而不是癌症)期刊上,对改善“高挂果实”恶性肿瘤(如胶质母细胞瘤和胰腺癌)的治疗有强烈的声明。相反,关于新型抗体-药物结合物的论文要少得多,而且它们往往发表在影响因子不高的期刊上,涉及的是较难治疗的癌症,声明也不那么有力。
非纳米抗癌药物对临床癌症护理的影响大于纳米药物配方的主要原因是,前者更容易获得患者分层的生物标志物,有助于其临床成功。通过组织病理学评估肿瘤活检样本中受体过表达,抗体治疗的患者可以相当容易地进行分层。对于纳米药物,患者分层明显更加复杂,特别是在非针对特定受体的配方情况下8.基于无创正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)的纳米医学肿瘤靶向评估似乎是这方面的首选策略,但这不是非常实用,而且成本和时间效率都不高。因此,为了促进传统肿瘤靶向纳米药物的转化,当前的一个关键挑战是建立简单而直接的患者分层生物标志物,例如基于肿瘤组织或液体活检。
纳米技术是否有机会在癌症检测和诊断中发挥关键作用?
S.N.B.癌症检测的一个基本挑战是在早期阶段诊断致命癌症(也就是说,不是可能死于的癌症,而是会死于的癌症),此时干预对结果的影响最大9.这一挑战的核心是我们对不同组织中早期癌症发病机制的初步了解。与此同时,通过临床成像或分子方法进行检测估计,肿瘤在肿瘤开始后的十多年内仍然无法被检测到(敏感性问题)。同样重要的是特异性问题(识别致命癌症,同时最小化假阳性结果)。所有这一切都必须发生在一个巨大的信号景观上,这些信号来自正常的人类生物学,在异质人群中具有自然变化。纳米技术可以放大信号以提高灵敏度,复用信号以提高特异性,并利用人工智能更早地精确识别致命癌症。
值得注意的是,许多最令人兴奋的新兴分析物本身就是纳米粒子,如循环肿瘤DNA,以11纳米核小体血源性颗粒的形式存在,细胞外囊泡,如外泌体,以及“合成生物标记物”,被设计用于释放纳米级分析物10.因此,我们在纳米技术中建立的纳米尺度材料特性的基础知识和分析基础设施将被用于癌症检测和诊断。
值得注意的是,全球大多数癌症死亡发生在低收入和中等收入国家11.应对这一新挑战的基础设施刚刚建立起来,而从一开始就整合定制创新技术可能提供了一个机会,可以跳过当前基础设施密集的范式(例如,粪便检测而不是结肠镜检查,即时纸质检测而不是实验室检测)。全球肿瘤学代表了纳米技术扩大其影响的巨大机会12.
X.C.是的,纳米结构具有小分子可能不具备的独特特征。如果设计得当,纳米配方和纳米技术可以应用于体外生物标志物的高灵敏度和高特异性检测,以及体内生物事件的无创多模态成像:
用于体外诊断的纳米技术。纳米技术提供了高选择性、高灵敏度和同时进行多个目标测量的能力。生物传感器可以用纳米粒子和纳米材料进行改进,以提供特定的靶向性。此外,纳米粒子的使用增加了表面体积比,这使得纳米生物传感器在检测循环肿瘤细胞、蛋白质、核酸等方面具有很高的灵敏度。量子点(一种胶体荧光半导体纳米晶体)13,金纳米颗粒14聚合物点(π共轭有机聚合物)15是三种常用的用于临床前和临床诊断癌症的纳米探针。
用于活体成像的纳米技术。通过主动和/或被动靶向,纳米粒子探针可以优先积累在肿瘤组织中,从而实现体内癌症的成像和诊断16.例如,放射性标记的纳米颗粒特别适合用于前哨淋巴结的PET或SPECT定位。T2-加权磁共振成像(MRI)探针大多是氧化铁纳米颗粒。对于对比增强超声,微泡(含有气体并充满对比剂的球体)和纳米泡显著提高了超声图像的分辨率和灵敏度。具有多种功能的纳米颗粒还可以应用于多模态成像,这是小分子无法实现的17.
M.A.D.纳米技术为癌症检测和诊断提供了许多机会。我最喜欢的一点是纳米粒子能够将诊断方法的灵敏度提高到其他方法难以达到的飞图水平。不幸的是,由于缺乏临床可接受的生物标记物,在如此低的水平上可靠地指示疾病,这一奇妙的特性尚未得到广泛应用。
自2005年纳米表征实验室(NCL)分析级联启动以来的17年里,我们已经注意到诊断显像剂的数量在逐步减少,大多数提交给NCL用于表征的材料是治疗药物和疫苗。这一趋势与美国国家癌症研究所(NCI)的经验完全一致,该研究所观察到癌症显像剂拨款申请也出现了类似的下降18.纳米药物相对于诊断药物的主导地位的原因还不完全清楚,但其中包括实现选择性组织靶向的挑战;在组织中的积累和持续;固有的毒性;提高临床试验的安全标准;总体投资回报率也很低。
T.L.绝对的。但20-200纳米的多功能纳米颗粒不能用于多模态功能和分子成像19.虽然这种尺寸范围内的纳米颗粒通常具有较长的循环时间,但血管和灌注成像并不需要它们,因为有多种临床批准的血管造影替代品。当靶向癌细胞上过表达的分子图像受体时,纳米颗粒的长循环时间和在肿瘤中被动积累的倾向对它们起了不利作用,导致假阳性。对于肿瘤和转移的定位,纳米颗粒无法与现有的MRI、计算机断层扫描(CT)、超声和PET探针和协议相竞争,尤其是因为纳米颗粒肿瘤积累的高度可变性,这将导致假阴性。
也有一些例外,与肿瘤边缘、前哨淋巴结和淋巴结转移的检测有关。金纳米颗粒和ph响应荧光胶束已被证明可分别通过表面增强拉曼光谱和术中光学成像促进肿瘤的圈定和转移病灶的定位。Peritumourally注入99米tc标记的6 - 600nm大小的硫和白蛋白胶体通常用于核医学中定位前哨淋巴结。此外,静脉注射尺寸为20 - 40nm的阿呋莫外酯-10氧化铁纳米颗粒在前列腺癌患者的小淋巴结转移检测中显示出有希望的结果。
除体内成像外,预计未来几年在开发纳米技术材料和方法方面将取得重大进展,以提高体外诊断工具的敏感性和特异性,从而能够在极小体积的体液或组织标本中检测浓度极低的细胞、蛋白质或核酸。与此同时,提取和分析内源性纳米颗粒(如外泌体、微粒和凋亡小体;从液体和肿瘤组织活检中提取细胞外囊泡),以便利用其中包含的信息进行诊断,如癌症筛查、分期、治疗选择和治疗监测。
我们如何改善纳米粒子的输送?
S.N.B.过去十年的大量工作帮助人们了解了纳米粒子到达目的地的过程;从血液中蛋白质冠的形成到克服随后在器官、组织、细胞和亚细胞水平上的生理障碍20..这种改进的认识为新一代的靶向技术提供了信息,以增强与特定组织和细胞群的结合;例如,通过利用血清载脂蛋白的吸收来靶向肝脏21;内源性运输过程,如白蛋白搭便车增加在淋巴结的积累22;或者其他受生物学启发的过程,如用多肽装饰纳米颗粒,利用类似于病毒的主动运输途径,深入肿瘤组织23.为了补充这些生物启发的方法,也建立了纳米粒子给药系统的无偏模型。例如,通过条形码系统对大型纳米粒子库进行高通量组合筛选可以实现体内快速和功能筛选24,并且已经设计了通用配方策略来系统地改变纳米粒子的递送行为25.因此,无论是基于进化赢家的理性设计,还是利用高通量科学和数据分析的公正方法,都为改善纳米粒子向感兴趣地点的输送提供了途径。
X.C.为了改善纳米粒子的递送,我们需要更好地了解纳米粒子在不同给药途径后在体内的行程26.在过去,我们过分强调肿瘤血管渗漏的概念和所谓的增强渗透性和保留(EPR)效应。这通常在临床前异种移植模型中非常有效,但在临床中并不一定如此。这种纳米配方将在血液中循环,渗到间质空间,穿透肿瘤微环境,与肿瘤细胞上的靶细胞结合,进入细胞内腔室,释放物质,最终杀死或侮辱相关细胞27.在设计纳米配方时,可以考虑这一过程的每一步,以改善输送,减少不必要的网状内皮系统吸收,并导致更安全、更有效的治疗结果。
例如,根据肿瘤被动积累纳米药物的倾向,可以对患者进行分层(例如,通过使用纳米粒子的对比增强MRI)。此外,纳米药物可以制成智能配方,可以根据外部刺激(例如温度、磁性、光和x射线)或内部刺激(例如pH值和酶)改变大小、电荷、形状等,从而更有效地传递肿瘤。纳米药物不仅可以靶向肿瘤细胞,还可以靶向肿瘤微环境中的各种基质成分,以调节免疫系统识别癌细胞,或靶向并增强肿瘤浸润骨髓细胞28.对于某些应用,纳米药物,如癌症纳米疫苗,可以设计为局部给药(例如,通过局部或肌肉内途径),这可以大大减少脱靶效应29.我们还可以进一步改进包封和靶向策略,以最大化药物或药物组合传递到肿瘤区域的数量。
M.A.D.改善给药的关键是了解纳米粒子的物理化学性质和期望的生物反应类型之间的关系。虽然在这方面已经取得了很多成果,但由于纳米粒子结构的复杂性和目前纳米粒子物理化学表征方法的局限性,许多领域仍不清楚。这一领域的重要障碍是,并不是所有的物理化学表征方法和表征框架都适用于所有的纳米颗粒类型。此外,使用纳米载体成功递送一种药物并不等于成功递送另一种药物。配方科学家的一个梦想是开发一种计算机算法,利用活性药物成分(API)的结构和传递靶点的信息,选择性能最佳的纳米颗粒载体来实现这种传递。目前正在进行许多生物信息学方面的尝试,但据我所知,目前还没有任何一项尝试能广泛适用于所有类型的药物和所有类型的纳米载体。
另一个重要的注意事项是,根据最近的一项研究,女性的月经周期极大地改变了纳米颗粒配方药物对体内不同部位肿瘤的输送30..因此,改善给药的另一种方法是提高对生物过程(如昼夜节律和激素波动)如何影响纳米颗粒药代动力学、有效性和安全性的基本理解。
T.L.我们必须认识到,一些临床使用的药物传递平台,特别是抗体(即自然自身的靶向载体)和聚乙二醇脂质体,已经具有非常好的肿瘤靶向能力。如果使用这种制剂的肿瘤靶向治疗在某些患者中效果不佳,那么这通常不是由于输送系统,而是由于肿瘤特异性的病理生理限制,如肿瘤灌注差和间质密度高。
有多种方法可以改善纳米粒子向肿瘤的输送。这些方法包括药理学和物理启动方法,使用系统给药的药物诱导血管正常化或基质重塑,以及局部应用的联合治疗,如热疗、放疗和超声31.后者的一个缺点是它们是局部受限的,因此在转移的情况下不是很有帮助。一般来说,启动治疗的一个缺点是几乎不可能无创、定量和重复地监测患者的肿瘤定向给药情况。因此,我们通常不知道肿瘤靶向给药的实际效果是好是坏,我们必须找到合理的方法来确定药物或物理联合治疗在哪个剂量下对哪个病人的哪个肿瘤有效。
关于改善纳米粒子向肿瘤输送的一个重要误解与“主动”靶向的附加价值有关。人们似乎没有意识到,主动配体介导的靶向在很大程度上依赖于被动靶向原理,尤其是长时间的纳米粒子循环时间、高效的肿瘤灌注、高的肿瘤血管通透性和适当的肿瘤组织穿透。这些原理都没有受益于靶向配体的存在,其中一些甚至会受到影响;例如,更快速的吞噬捕获导致循环时间缩短,或者由于结合位点屏障的存在导致肿瘤穿透效率降低。主动靶向治疗可能会改变的是癌细胞吸收(与肿瘤相关巨噬细胞的主要吸收相比)和肿瘤保留略有增加,但肯定不是大量增加。因此,主动靶向不应用于增强肿瘤靶向药物的整体给药,而应作为一种确保肿瘤中特定细胞摄取的手段。当考虑使用纳米颗粒进行抗癌基因siRNA治疗时,那么主动靶向可能是必须的,因为siRNA确实需要被传递到癌细胞中。对于小分子药物的传递,这是不同的,例如脂质体阿霉素,在肿瘤相关巨噬细胞的主要摄取和处理后,会被邻近的癌细胞利用。
在癌症(纳米)免疫治疗的时代,我们进一步认识到靶向传递到肿瘤和肿瘤细胞根本不是必须的。使用纳米颗粒将免疫调节剂运送到脾脏中的抗原提呈细胞或骨髓中的髓样祖细胞,可能至少同样有前途32,33.这可以说是更容易实现的,因为它针对的是具有天然纳米颗粒堆积倾向的组织,因此较少受到纳米颗粒肿瘤靶向不均一性相关问题的影响。
与传统药物相比,纳米疗法有什么优势?
S.N.B.在生物尺度上操纵和调节纳米材料的能力对于克服许多治疗方式的生理障碍至关重要,特别是基因药物(例如,基因组编辑、初始编辑和RNA治疗)。从血流到目标细胞和亚细胞区是一个需要牧羊人的障碍过程。进行这一挑战的是纳米技术的超能力——无论是通过控制理化表面性质、结构还是亲和基团34.
X.C.与传统药物相比,纳米疗法有很多优势。纳米技术已被应用于提高吸收能力。纳米医学也适用于那些在治疗有效之前被人体吸收过快并作为废物排出体外的药物。此外,纳米药物活性成分的受控释放可以延长药物在体内保持活性的时间。
纳米技术还提供了直接和选择性地针对癌细胞进行化疗的手段,指导肿瘤手术切除,并提高基于辐射和其他当前治疗方式的治疗效果。所有这些加起来可以降低患者的毒性风险,增加延长生存的可能性。
纳米技术用于癌症治疗的研究已经超越了药物输送,进入了只能通过使用纳米材料特性来创造新疗法的领域。虽然与细胞相比纳米颗粒很小,但它足够大,可以封装许多小分子化合物,这些化合物可以是多种类型的。同时,纳米颗粒相对较大的表面积可以被配体功能化,包括小分子、DNA或RNA链、多肽、适体或抗体。这些配体可用于治疗或指导纳米粒子在体内的命运。这些特性使联合给药、多模式治疗和联合治疗和诊断作用成为可能,称为“治疗作用”。纳米粒子的物理特性,如能量吸收和再辐射,也可用于破坏病变组织,如激光消融和热疗应用。
创新纳米颗粒包装和原料药的集成开发也将使我们能够探索更广泛的活性成分,而不再局限于那些具有可接受的药代动力学或生物相容性行为的活性成分。此外,纳米粒子的免疫原性载体和表面涂层正在被研究作为传统放疗和化疗以及单独治疗的辅助剂。这方面的创新策略包括设计纳米颗粒作为人工抗原提呈细胞35以及活体仓库36利用纳米结构结构持续抗肿瘤活性的免疫刺激因子。
M.A.D.它有许多优点,包括但不限于改善疏水药物的溶解度、延长循环和控释时间、靶向给药、稳定API以及防止单核吞噬细胞快速清除。作为一名专注于药物安全的科学家,我想专注于降低毒性。例如,对Cremophor el为基础的高效抗癌药物紫杉醇(Taxol)配方的过敏反应是将患者的治疗切换到纳米白蛋白为基础的Abraxane配方的头号原因37.同样,心脏毒性的降低导致了脂质体阿霉素(Doxil)比传统配方的阿霉素更成功38.因全身毒性而未能通过临床试验的重组细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的最大耐受剂量(MTD)为200 μg m2而聚乙二醇化金纳米颗粒配方的TNF在三倍高的剂量(600 μg m)下成功通过了I期临床试验2)而没有达到MTD39.
T.L.传统上,纳米疗法是为了改善药物的药代动力学特性而开发的。通过减少新陈代谢和排泄,纳米制剂延长了药物在血液中的存在时间,从而增强了药物在肿瘤中的积累能力。与此同时,纳米制剂通常减少了分布体积,有助于减弱药物在健康脱靶组织中的定位。总之,这些特征有助于更好地控制副作用,以及——至少在某些情况下——更好的治疗结果。
除了这些传统激励之外,纳米配方最近被探索出的优势还包括:(1)不仅在COVID-19疫苗中,而且在癌症疫苗和免疫治疗装置中,能够有效保护不稳定和/或免疫原性载体,如mRNA;(2)可控制地与免疫细胞(亚群)相互作用的倾向,特别是在肿瘤外,为癌症纳米免疫治疗提供了新的机会32,33;(3)在一个纳米颗粒中共同合成多种药物的能力,从而使两种(或更多)药物对肿瘤和转移瘤的输送达到最佳比例,从而获得更好的联合治疗结果;(4)有可能将纳米尺寸相关的物理特征整合到小分子类似物无法传递的治疗方法中,例如用于磁流体热疗(NanoTherm)或用于增强放疗反应(Hensify, AGuIX)。
我们如何更好地进行纳米技术的临床前测试,以确保有效性和安全性?
S.N.B.众所周知,肿瘤学的临床前测试具有挑战性。癌症纳米技术承担着同样的负担。前进的最佳途径是跨学科和部门的广泛参与,共享学习、数据和模型。在麻省理工学院(MIT)科赫研究所,几名教员共同努力,通过大理石癌症纳米医学中心发起并维持了一个兴趣社区。该中心一直是一个讨论与纳米技术相关的临床翻译的各个方面的平台,并与来自不同机构的基础科学家和临床合作伙伴进行交流。最近,我们与几个行业合作伙伴在该中心发起了一项新的计划,以便在受纳米医学影响的所有领域实现突破性创新,从药物输送到基因编辑、生物医学成像和诊断40.我们的理念是,召集更广泛的专家群体是加速为癌症患者提供安全有效解决方案的最佳途径。
X.C.与纳米药物临床开发相关的关键问题包括生物学挑战、大规模生产、生物相容性和安全性、政府法规以及与现有疗法相比的整体高成本。这些因素可能对纳米配方在市场上的出现造成重大障碍,无论它们是否具有治疗效果。
由于大多数纳米材料具有免疫原性,有必要对免疫毒性和血液毒性试验进行适当设计的体外和体内研究。此外,免疫系统对纳米粒子靶向给药能力的影响需要更好的理解。
在测试纳米配方的肿瘤模型方面,使用皮下异种移植模型是支持实验假设的良好的第一步。然而,这种在免疫缺陷小鼠中生长的人工肿瘤模型并不能再现人类癌症的情况。自发肿瘤模型和带有患者来源的异种移植的人性化小鼠模型将更适合于研究所需纳米配方的免疫副作用和潜在疗效。
成像在纳米药物给药系统的临床前评价中发挥着重要作用,为纳米药物的作用机制和治疗效果提供了重要的见解。在临床转化方面,适当标记的纳米配方可以在微剂量水平上注射,用于纳米药物给药系统的药代动力学、生物分布和靶点积累的0期研究,这有助于为标准剂量增加的I期研究和更高级的II/III期疗效研究铺平道路。
M.A.D.我建议应用3M的概念——机制、标记、模型——来改进临床前检测。首先,对传统研究进行重组和补充,将重点放在特定原料药、载体和适应症常见或预期毒性引起的“责任”上。这需要了解纳米颗粒和药物毒性的机制,无论是单独的还是在最终产品的背景下。其次,从基础上了解免疫反应(例如人类白细胞抗原(HLA)类型、模式识别受体(PRRs)、补体和胰蛋白酶)的关键因素的遗传变异以及潜在疾病(例如,常见的可变免疫缺陷、哮喘、肥大细胞增多症(一种以肥大细胞异常积累和激活为特征的罕见疾病)和骨髓增生异常综合征(一种常见的血液系统恶性肿瘤)影响机体对同一类型纳米载体的反应。这将有助于纳米技术为基础的应用(治疗、诊断和疫苗)的个性化,并提高其安全性(例如,参见最近使用脂质纳米颗粒疫苗获得的见解)。41通过为每个“负债”创建一个可靠的标记面板。第三,克服临床前研究中使用的动物模型不能准确再现在人类身上发生的情况这一普遍观念所产生的障碍。免疫反应尤其如此。人类化的小鼠在使用上取得了有限的成功。另一种发人深省的想法是考虑使用归化模型(即环境上的,因此是免疫上的“野生”小鼠菌株)42而且,在适用时,由于与人类共有毒性,不被广泛接受的模型(例如,预测输液反应的猪)43.尽管使用这些模型将以更高的成本、复杂性和数据可变性为代价,但它们可能更现实,因此更适合人类。
T.L.标准化是重要的,比较分析是关键。关于生物纳米研究标准化的报告指南最近已经被提出,但有优点和缺点44,45.这方面最重要的问题是需要在临床前证明什么,以确保临床的有效性和安全性。对于耐受性和作用机制,需要有令人信服的概念证明,最好是在多个已建立的临床前模型系统中。概念上可与NCI-60人类肿瘤细胞系筛查相媲美46在此过程中,将新型(纳米)药物配方与当前的临床护理标准治疗方法进行对照对照,这将有助于在临床前阶段正确确定(纳米)药物的潜力。
特别是对于纳米药物,重要的是开始识别生物标记物并开发已经在临床前阶段的伴生诊断。这已成为几乎所有其他肿瘤学药物的标准,并已被证明对过去10-20年进入市场的大多数药物至关重要。然而,值得注意的是,这几乎从未被考虑用于癌症纳米药物。
不是专门针对纳米药物——而是广泛适用于(抗癌)药物的开发)——如果学术和工业科学家能够更容易地发表和公开讨论失败的原因,那将是非常有帮助的。许多晚期临床前和I-III期临床试验没有达到预期和终点。然而,尽管这些负面的结果可能会向各种类型的涉众提供非常有价值的信息,但它们几乎从未被交流过。正因为如此,(纳米)药物的开发和临床进展在多个方面都明显放缓。迫切需要采取制度化的措施来弥补透明度和翻译方面的这些差距。
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确认
snb感谢T.法德尔和H.弗莱明对本文的贡献。X.C.感谢新加坡国立大学(NUS)启动赠款(NUHSRO/2020/133/Startup/08)、新加坡国立大学医学院纳米医学转化研究方案(NUHSRO/2021/034/TRP/09/Nanomedicine)、新加坡国立大学医学院启动计划(NUHSRO/2021/044/Kickstart/09/LOA)和国家医学研究委员会(NMRC)中心赠款方案(CG21APR1005)的支持。根据合同75N91019D00024 (M.A.D.),这项工作部分由国家癌症研究所(NCI)、国家卫生研究院(NIH)的联邦基金资助。本出版物的内容并不一定反映美国卫生与公众服务部的观点或政策,也没有提及贸易名称,商业产品或组织意味着美国政府的认可。T.L.衷心感谢欧洲研究理事会(ERC;309495, 680882, 813086, 864121),欧盟(EFRE;0801767),德国联邦研究和教育部(BMBF;16GW0319K)和德国研究基金会(DFG;Grk2375 (331065168), kfo5011, la2937/4-1, sfb1066)。
作者信息
作者和隶属关系
贡献
Sangeeta Bhatia是麻省理工学院(MIT)的John J.和Dorothy Wilson工程学教授,大理石癌症纳米医学中心的首任主任和霍华德休斯医学研究所的研究员。她的实验室利用微和纳米技术进行医疗创新,应用于肝病、癌症和传染病。Bhatia是历史上第25位当选为美国三大国家科学院(NAS、NAM和NAE)成员的人,她是科学和工程多样性的热情倡导者,也是一系列生物技术企业家。
陈晓元(Shawn)是新加坡国立大学勇路林医学院和工程学院Nasrat Muzayyin医学与技术讲座教授。他目前的研究方向主要是临床可翻译的治疗学(放射治疗学、纳米治疗学、免疫治疗学、磁治疗学、光治疗学等)。发表论文900余篇,著作多部(>总引用105000次,基于谷歌Scholar H索引169次)。
Marina Dobrovolskaia领导纳米技术表征实验室(NCL),支持校外纳米技术研究和开发社区,推进有前途的纳米技术概念从实验到临床的转化。她开创了临床前纳米免疫毒理学领域,建立了NCL免疫分析级联,在100多份出版物中分享了她的知识,并为国际标准发展计划做出了开创性贡献。
Twan Lammers是亚琛工业大学临床实验分子成像研究所(ExMI)的医学教授和纳米医学和治疗学系主任。他的团队的目标是通过结合药物靶向和成像来个性化和改善疾病治疗。为此,正在开发图像引导给药系统,以及监测肿瘤生长、血管生成、炎症、纤维化和转移的治疗材料和方法。他是SonoMAC GmbH的联合创始人,并任职于BiOrion、Sense Biopharma和crystal Therapeutics的科学顾问委员会。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
s.n.b报告了Glympse Bio、Satellite Bio、CEND Therapeutics、Xilio Therapeutics、Catalio Capital、Intergalactic Therapeutics、Port Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals、Danaher和Moderna的联合创始人、咨询和/或董事会成员的薪酬,并收到了来自强生、Revitope和Owlstone Medical的赞助研究资金。x.c是上海兰纳诚生物科技有限公司(中国)的联合创始人,澳大利亚Ivyspring的Theranostics杂志主编,美国Theranostics咨询公司总裁,美国分子靶向技术公司(美国)和烟台东城制药集团(中国)的顾问。m.ad和t.l l没有利益冲突。
额外的信息
出版商的注意
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关于本文
引用本文
巴提亚,s.n.,陈,X.,多布罗沃尔斯卡亚,文学硕士et al。癌症纳米。Nat Rev癌症22, 550-556(2022)。https://doi.org/10.1038/s41568-022-00496-9
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DOI:https://doi.org/10.1038/s41568-022-00496-9