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重新思考智能细胞治疗时代的癌症靶向策略

自然评论癌症（2022）引用本文

主题

摘要

在过去的几十年里，癌症治疗的发展主要集中在精确靶向单个癌症相关分子上。尽管取得了很大的进步，但这种靶向治疗仍然表现出不完全的准确性，并最终由于靶点的异质性或突变而产生耐药性。然而，嵌合抗原受体(CAR) T细胞等细胞疗法的最新发展为重新构建靶向癌症的策略提供了革命性的机会。配备了合成电路的免疫细胞本质上是活的计算机，可以根据多种信号(包括肿瘤细胞固有信号和微环境信号)编程来识别肿瘤。此外，可以对细胞进行编程，以启动广泛但高度本地化的治疗反应，在保持高精度的同时限制逃逸的可能性。尽管这些新兴的智能细胞工程功能尚未在临床中完全实现，但我们在这里认为，当它们与基因组数据的机器学习分析相结合时，它们将变得更加强大，这可以指导最具歧视性和可操作性的治疗识别程序的设计。癌症分析和合成生物学的结合可能会导致肿瘤识别的微妙范式，更类似于面部识别，有能力更有效地应对治疗癌症的复杂挑战。

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图1:面部识别作为智能肿瘤识别的灵感。
图2:在CAR - T细胞中构建多抗原识别回路的新能力。
图3:肿瘤分析数据的计算分析，以确定最佳的肿瘤与正常组织区分回路。
图4:导航精度和鲁棒性，以逃避使用微妙的组合识别电路。

参考文献

  1. 德鲁克，B. J.等。BCR-ABL酪氨酸激酶特异性抑制剂在慢性髓系白血病中的有效性和安全性。心血管病。j .地中海。344， 1031-1037(2001)。

    中科院PubMed谷歌学者

  2. Slamon, d.j.等人。使用化疗加抗HER2单克隆抗体治疗HER2过表达的转移性乳腺癌。心血管病。j .地中海。344， 783-792(2001)。

    中科院PubMed谷歌学者

  3. 尼拉普，s.s.等人。Axicabtagene ciloleucel CAR - t细胞治疗难治性大b细胞淋巴瘤。心血管病。j .地中海。377， 2531-2544(2017)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  4. 摩根，r.a.等人。一例严重不良事件的报告后，管理转导与嵌合抗原受体识别ERBB2的T细胞。摩尔。其他。18， 843-851(2010)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  5. 佩里，F.等人。西妥昔单抗和帕尼单抗治疗转移性结直肠癌的不同毒性:系统综述和荟萃分析。肿瘤学94， 191-199(2018)。

    中科院PubMed谷歌学者

  6. 索里亚时,J.-C。et al。奥西替尼在未治疗的egfr突变晚期非小细胞肺癌中的应用。心血管病。j .地中海。378， 113-125(2018)。

    中科院PubMed谷歌学者

  7. 奥兰多，e.j.等人。CAR19治疗急性淋巴细胞白血病靶抗原缺失的遗传机制Nat,地中海。24， 1504-1506(2018)。

    中科院PubMed谷歌学者

  8. Raje, N.等人。抗bcma CAR - t细胞治疗复发或难治性多发性骨髓瘤bb2121心血管病。j .地中海。380， 1726-1737(2019)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  9. 克肖，M. H.，韦斯特伍德，J. A.和达西，P. K.用于癌症治疗的基因工程T细胞。Nat. Rev. Cancer13， 525-541(2013)。

    中科院PubMed谷歌学者

  10. 莫德，s.l.等。嵌合抗原受体T细胞用于白血病的持续缓解。心血管病。j .地中海。371， 1507-1517(2014)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  11. Kloss, c.c.， Condomines, M.， Cartellieri, M.， Bachmann, M. & Sadelain, M.平衡信号的组合抗原识别促进工程T细胞选择性肿瘤根除。生物科技Nat。》。31， 71-75(2013)。

    中科院PubMed谷歌学者

  12. Sukumaran, S.等人。增强工程T细胞治疗癌症的效力和特异性。癌症。https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1298(2018)。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  13. Wilkie, S.等。利用嵌合抗原受体在乳腺癌中提供互补信号的双重靶向ErbB2和MUC1j .中国。Immunol。32， 1059-1070(2012)。

    中科院PubMed谷歌学者

  14. 莫尔苏特，L.等人。利用合成Notch受体设计定制的细胞传感和响应行为。细胞164， 780-791(2016)。

  15. Roybal, K. T.等人。结合抗原传感电路的T细胞精确肿瘤识别。细胞164， 770-779(2016)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  16. Srivastava, S.等人。逻辑门控ROR1嵌合抗原受体表达挽救T细胞介导的对正常组织的毒性，并实现选择性肿瘤靶向。癌症细胞35， 489-503(2019)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  17. 威廉姆斯，J. Z.等。通过转录连接多个受体来设计精确的T细胞识别程序。科学370， 1099-1104(2020)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  18. Fedorov, V. D.， Themeli, M. & Sadelain, M. PD-1-和ctla -4为基础的抑制性嵌合抗原受体(iCARs)转移脱靶免疫治疗反应。科学。Transl地中海。5， 215ra172(2013)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  19. 理查兹，r.m.等。非门控CD93 CAR - T细胞有效靶向AML，内皮交叉反应最小化。血癌发现。2， 648-665(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  20. 汉堡，A. E.等。工程T细胞靶向具有明确等位基因丢失的肿瘤。摩尔。Immunol。128， 298-310(2020)。

    中科院PubMed谷歌学者

  21. 马佐，Y.等人。通过调节双特异性抗体结合亲和力和格式价，增强肿瘤靶向选择性。科学。代表。7， 40098(2017)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  22. Runcie, K.， Budman, D. R.， John, V. & Seetharamu, N.双特异性和三特异性抗体-实体肿瘤治疗的下一个大事件。Mol, Med, Camb, Mass。24， 50(2018)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  23. Neijssen, J.等。发现amivantamab (JNJ-61186372)，一种针对EGFR和MET的双特异性抗体。生物。化学。296， 100641(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  24. Park, K.等。Amivantamab治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌进展于铂化疗:来自CHRYSALIS I期研究的初步结果j .中国。肿瘤防治杂志。39， 3391-3402(2021)。

    中科院PubMed谷歌学者

  25. Gunnoo, S. B.等。门控抗体作为一种有条件功能的合成蛋白的产生。Commun Nat。5， 4388(2014)。

    中科院PubMed谷歌学者

  26. Lajoie, M. J.等。设计蛋白质逻辑，以精确组合的表面抗原靶向细胞。科学https://doi.org/10.1126/science.aba6527(2020)。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  27. 赵，W. & Sher, X.系统地对标肽- mhc结合预测:从合成到自然处理的表位。公共科学图书馆第一版。医学杂志。14， e1006457(2018)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  28. 卡拉奥拉，S.等人。抗原呈递和t细胞识别的联合分析揭示了黑色素瘤的限制性免疫反应。癌症。8， 1366-1375(2018)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  29. 道格拉斯等人。针对突变RAS新抗原的双特异性抗体。科学。Immunol。6， eabd5515(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  30. 徐，e。h。c。et al。针对一种来自常见TP53突变的新抗原。科学371， eabc8697(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  31. 癌症基因组图谱研究网络。et al。癌症基因组图谱泛癌症分析项目。Nat,麝猫。45， 1113-1120(2013)。

    公共医学中心谷歌学者

  32. Uhlén, M.等。基于抗体蛋白质组学的人类正常和癌症组织蛋白质图谱。摩尔。细胞。Proteom。MCP4， 1920-1932(2005)。

    谷歌学者

  33. Bausch-Fluck, D.等。质谱法获得的细胞表面蛋白图谱。《公共科学图书馆•综合》10， e0121314(2015)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  34. Aguet, F.等人。人类组织中基因表达的遗传效应。自然550， 204-213(2017)。

    谷歌学者

  35. 法格伯格，L.等。通过转录组学和基于抗体的蛋白质组学的全基因组整合分析人类组织特异性表达。摩尔。细胞。Proteom。MCP13， 397-406(2014)。

    中科院谷歌学者

  36. Tabula Muris财团。et al。20个小鼠器官的单细胞转录组学产生了一个横膈缪里斯．自然562， 367-372(2018)。

    谷歌学者

  37. 他，S.等人。成人15个主要器官细胞图谱的单细胞转录组分析。基因组医学杂志。21， 294(2020)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  38. Tabula Sapiens联盟。Tabula Sapiens:人类的多器官、单细胞转录组图谱。科学376， eabl4896(2022)。

    谷歌学者

  39. 无角的》。et al。Pasotuxizumab，一种BiTE®免疫疗法治疗去势抵抗性前列腺癌:I期，剂量递增研究结果免疫疗法13， 125-141(2021)。

    中科院PubMed谷歌学者

  40. 纳拉扬，V.等人。psma靶向tgf β不敏感装甲CAR - T细胞治疗转移性去势抵抗性前列腺癌:1期试验Nat,地中海。https://doi.org/10.1038/s41591-022-01726-1(2022)。

    文章PubMed谷歌学者

  41. 乌伦，M.等人。人类癌症转录组的病理图谱。科学357， eaan2507(2017)。

    PubMed谷歌学者

  42. Thistlethwaite, f.c.等。第一代癌胚抗原(CEACAM5)特异性CAR - T细胞的临床疗效受到持久性差和短暂的预处理依赖性呼吸毒性的限制。癌症Immunol。Immunother。66， 1425-1436(2017)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  43. Perna, F.等人。整合蛋白质组学和转录组学用于AML的系统组合嵌合抗原受体治疗。癌症细胞32， 506-519(2017)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  44. 胡，Z.等。癌症表面图谱集成了基因组、功能和药物反应数据，以确定可操作的靶点。Nat。癌症2， 1406-1422(2021)。

    中科院PubMed谷歌学者

  45. Dannenfelser, R.等人。组合抗原识别在肿瘤T细胞治疗中的鉴别能力。细胞系统。11, 215 - 228。e5(2020)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  46. 巴斯兰，T. &希克斯，J.用单细胞测序解开生物学和改变癌症的范式。Nat. Rev. Cancer17， 557-569(2017)。

    中科院PubMed谷歌学者

  47. Turke, A. B.等。EGFR突变NSCLC中MET扩增的先存性和克隆选择。癌症细胞17， 77-88(2010)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  48. 蔡,P.-C。，Hernandez-Ilizaliturri, F. J., Bangia, N., Olejniczak, S. H. & Czuczman, M. S. Regulation of CD20 in rituximab-resistant cell lines and B-cell non-Hodgkin lymphoma.中国。癌症Res。18， 1039-1050(2012)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  49. 莫德，s.l.等。b细胞淋巴母细胞白血病儿童和青年患者的Tisagenlecleucel。心血管病。j .地中海。378， 439-448(2018)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  50. 乌龟，C. J.等。CD19定义CD4的CAR-T细胞+: CD8+成年B细胞ALL患者的成分。j .中国。投资。126， 2123-2138(2016)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  51. 施拉姆等人。mla -128(一种靶向HER3途径的双特异性抗体)在NRG1融合阳性晚期实体瘤中的II期篮子研究。j .中国。肿瘤防治杂志。38， tps3654(2020)。

    谷歌学者

  52. Ruella, M.等人。CD19和CD123双重靶向可防止CD19定向免疫治疗后抗原丢失复发。j .中国。投资。https://doi.org/10.1172/JCI87366(2016)。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  53. 福塞克等人。CAR - t细胞靶向急性b系白血病，与CD19表达无关。白血病35， 75-89(2021)。

    中科院PubMed谷歌学者

  54. 施耐德等人。串联CD19/CD20 CAR慢病毒载体驱动白血病细胞系中的靶向和脱靶抗原调制。j . Immunother。癌症5， 42(2017)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  55. Zah, E, Lin, m.y。，Silva-Benedict, A., Jensen, M. C. & Chen, Y. Y. T cells expressing CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptors prevent antigen escape by malignant B cells.癌症Immunol。Res。4， 498-508(2016)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  56. Hegde, M.等。靶向HER2和IL13Rα2的串联CAR - T细胞减轻肿瘤抗原逃逸。j .中国。投资。126， 3036-3052(2016)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  57. 斯皮格尔，J. Y.等。CAR - T细胞双靶向CD19和CD22治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤成人患者:一项一期试验Nat,地中海。27， 1419-1431(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  58. Ajina, A. & Maher, J.解决嵌合抗原受体强化信号的策略。Mol. Cancer Ther。17， 1795-1815(2018)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  59. 张杨，等。CD19/CD20 CAR串联疗法在难治性/复发性b细胞淋巴瘤中的长期活性:一项单臂，1-2期试验白血病36， 189-196(2022)。

    中科院PubMed谷歌学者

  60. Shalabi, H.等人。CD19/22 CAR - t细胞在儿童和青年B-ALL患者中的应用:一种新型双电子CAR的I期结果和发展。血https://doi.org/10.1182/blood.2022015795(2022)。

    文章PubMed谷歌学者

  61. 赵，J. H. Collins, J. J. & Wong, W. W.通用嵌合抗原受体用于T细胞反应的多重和逻辑控制。细胞https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038(2018)。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  62. Shin, S. H.等。一种精心设计的新连接器系统显著提高了her2抗体药物偶联对难治性her2阳性癌症的疗效。放置科学。8， 2102414(2021)。

    中科院谷歌学者

  63. Wikstrand, C. J.， McLendon, R. E, Friedman, A. H. & Bigner, D. D.表皮生长因子受体肿瘤相关变体EGFRvIII的细胞表面定位和密度。癌症Res。57， 4130-4140(1997)。

    中科院PubMed谷歌学者

  64. O 'Rourke, D. M.等。单剂量外周输注egfrviii定向CAR - T细胞介导复发性胶质母细胞瘤患者的抗原丢失并诱导适应性抵抗。科学。Transl地中海。9， eaaa0984(2017)。

    PubMed公共医学中心谷歌学者

  65. Choi, B. D.等。CAR-T细胞分泌咬伤，避免抗原逃逸而无可检测的毒性。生物科技Nat。》。37， 1049-1058(2019)。

    中科院PubMed谷歌学者

  66. Choe, J. H.等。SynNotch-CAR - T细胞克服了治疗胶质母细胞瘤的特异性、异质性和持久性的挑战。科学。Transl地中海。13， eabe7378(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  67. Hernandez-Lopez, r.a.等人。T细胞回路以超灵敏的阈值感知抗原密度。科学371， 1166-1171(2021)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  68. 坎贝尔，j.d.等人。肺腺癌和鳞状细胞癌中体细胞基因组改变的独特模式。Nat,麝猫。48， 607-616(2016)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  69. Milone, m.c. & O’doherty, U.慢病毒载体的临床应用。白血病32， 1529-1541(2018)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  70. 吴世昌。与哺乳动物细胞中的睡美人、Tol2和Mos1相比，piggyBac是一种灵活的、高活性的转座子。国家科学院学报美国103， 15008-15013(2006)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  71. Dupuy, a.j.， Akagi, K, Largaespada, d.a.， Copeland, n.g. & Jenkins, n.a.:利用高移动性体细胞睡美人转座子系统进行哺乳动物诱变。自然436， 221-226(2005)。

    中科院PubMed谷歌学者

  72. 黄，等。睡美人转座子介导的人原代T细胞治疗CD19+淋巴恶性肿瘤。摩尔。其他。j。Soc。其他的基因。16， 580-589(2008)。

    中科院谷歌学者

  73. 埃奎姆，J.等人。用CRISPR/Cas9将CAR靶向到TRAC位点可以增强肿瘤排斥反应。自然543， 113-117(2017)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  74. 罗斯，t.l.等人。用非病毒基因组靶向重新编程人类T细胞功能和特异性。自然559， 405-409(2018)。

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  75. 害羞，B. R.等。利用混合ssDNA修复模板和小分子鸡尾酒在原代细胞中进行高产基因组工程。生物科技Nat》。https://doi.org/10.1038/s41587-022-01418-8(2022)。

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确认

作者承认O. Troyanskaya和H. Okada(和他们的小组)在这篇手稿中提出的思想发展中发挥了关键作用。他们还感谢Lim实验室和UCSF细胞设计院的现任和前任成员。作者实验室的工作得到以下拨款的支持:NIH/NCI U54CA244438 (W.A.L.)， NIH/NCI R01CA258789 (W.A.L.)， NIH/NCI R01CA249018 (W.A.L.)和NIH/NCI K08CA259610 (G.M.A.)。作者在本出版物中报道的研究是由美国国立卫生研究院的国家癌症研究所根据上述奖励编号支持的。内容仅为作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 加州大学旧金山分校医学系，美国加州旧金山

    格雷格·m·艾伦

  2. 电池设计研究所，加州大学旧金山分校，美国加州旧金山

    格雷格·m·艾伦和温德尔·a·林

  3. 加州大学旧金山分校细胞与分子药理学学系，美国加州旧金山

    温德尔·a·林

作者
  1. 格雷格·m·艾伦
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  2. 温德尔·a·林
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贡献

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W.A.L持有吉利德和Intellia的股权，是Allogene Therapeutics的顾问，并申请了与这项工作相关的专利。gma声明没有竞争利益。

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Allen, g.m.， Lim, W.A.重新思考智能细胞治疗时代的癌症靶向策略。Nat Rev癌症(2022)。https://doi.org/10.1038/s41568-022-00505-x

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