摘要
免疫疗法是癌症治疗的一个显著的临床进展。T细胞是目前癌症免疫疗法的关键，包括免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法。然而，癌症与T细胞衰竭有关，T细胞衰竭是一种功能低下的状态，其特征是T细胞效应功能和自我更新能力的进行性丧失。T细胞在肿瘤微环境中的“不耗尽”通常被认为是免疫检查点抑制剂的关键作用机制，T细胞耗尽被认为是细胞免疫疗法的耐药性途径。几项出色的研究为控制T细胞衰竭的转录和表观遗传程序提供了重要的见解。在这篇综述中，我们强调了与T细胞衰竭的免疫生物学相关的最新发现，这些发现提供了一个更微妙的视角，超越了这种完全不受欢迎的功能低下状态。我们回顾了证据，T细胞衰竭可能是肿瘤控制不良的一个反映，因为它是原因。此外，我们假设，在慢性抗原刺激的某些情况下，衰竭程序的中断可能会损害T细胞的持久性。因此，优先考虑减轻T细胞衰竭发展的干预措施，包括正交减细胞疗法和新的细胞工程策略，可能最终带来更好的临床结果和癌症免疫治疗的最大进展。
要点
T细胞衰竭是一种功能低下的T细胞状态，与免疫检查点抑制剂(ICIs)和过继T细胞疗法疗效下降有关。
T细胞衰竭的分子特征与肿瘤反应性T细胞受体(TCR)克隆型相关，可以预测ICIs的临床获益。
ICI治疗的有效性依赖于外周扩张和前体耗尽CD8的后续肿瘤浸润+T细胞。
T细胞衰竭程序保护CD8+T细胞过度刺激相关的细胞死亡;因此，该程序的中断可能会损害肿瘤反应性T细胞在癌症患者中的持久性。
设计优化的受体和下游信号，微调转录和表观遗传状态，克服代谢功能障碍可以缓解T细胞衰竭(而不是中断这一程序本身)，从而提高嵌合抗原受体(CAR)工程和tcr工程细胞疗法的疗效。
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确认
作者非常感谢纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC;New York, NY, USA)对手稿提供有价值的反馈。他们也感谢MSKCC的C. Wilhelm所做的手稿编辑工作。A.C.的工作得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI;K08 CA-248723)， stone - wold Herbert基金，国际肺癌研究协会(IASLC)/国际肺癌基金会(ILCF)，以及MSKCC赠款协会。C.A.K.的工作得到了NCI(资助R37 CA259177)，癌症研究所(资助CRI3176)，达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会(资助CI-96-18)和帕克癌症免疫治疗研究所的支持。J.D.W.的工作得到了NCI(资助R01 CA056821)、路德维希合作和横渡美国实验室、翡翠基金会、帕克癌症免疫治疗研究所和美国癌症协会肺癌转化研究梦之队资助(SU2C- aacr - dt17 -15)的支持。所有作者的工作都得到了美国国立卫生研究院/NCI癌症中心对MSKCC的部分支持(P30 CA008748)。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
作者对文章的各个方面都作了同样的贡献。
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道德声明
相互竞争的利益
C.A.K.获得了Kite/Gilead和Intima Bioscience的研究资助，是Achilles Therapeutics、Aleta BioTherapeutics、Bellicum Pharmaceuticals、Catamaran Bio、Obsidian Therapeutics和T-knife的科学和/或临床咨询委员会成员，并为Bristol Myers Squibb、PACT Pharma和Roche/Genentech提供咨询服务。C.A.K.还是与当前工作无关的T细胞受体靶向公共新抗原相关的专利许可应用的联合发明人。J.D.W.是Amgen, Apricity, Ascentage Pharma, Astellas, AstraZeneca, Bicara Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, CellCarta, Chugai, Daiichi Sankyo, Dragonfly, Georgiamune, Idera, Imvaq, Larkspur, Maverick Therapeutics, Merck, Psioxus, Recepta, Tizona, Trishula, Sellas, Surface Oncology, Werewolf Therapeutics的顾问。J.D.W获得Bristol Myers Squibb和丝芙兰的资助/研究支持。J.D.W持有Apricity, Arsenal IO, Ascentage, Beigene, Imvaq, Linneaus, Georgiamune, Maverick, Tizona Pharmaceuticals和Trieza的股权。J.D.W是以下专利申请的共同发明人:异种(犬)DNA疫苗，骨髓源性抑制细胞(MDSC)试验，抗pd -1抗体，抗ctla4抗体，抗gitr抗体及其使用方法，用于癌症治疗的新城病病毒，以及对免疫调节疗法的治疗反应性的预测，以及在这种治疗期间监测体外效应的方法。ac和K.P.声明没有利益冲突。
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自然评论临床肿瘤学感谢A. Marabelle，她与A. Rubinsztajn共同审阅;J.梅伦霍斯特(J. Melenhorst)，他与Z. Zhao共同审阅;即Melero;以及D. Speiser对这项工作的同行评议所作的贡献。
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关于本文
引用本文
Chow, A.， Perica, K.， klebanon off, ca .et al。T细胞衰竭对癌症免疫治疗的临床意义。Nat Rev clinin Oncol(2022)。https://doi.org/10.1038/s41571-022-00689-z
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DOI：https://doi.org/10.1038/s41571-022-00689-z
