COVID-19是一种新型呼吸道感染，可并发严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。它是由一种新发现的病毒病原体引起的，于2020年2月11日命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。大多数SARS-CoV-2感染者仍无症状或发展为以上呼吸道症状为主要特征的轻中度疾病。然而，有相当一部分患者，特别是老年患者，会发展为急性呼吸窘迫综合征、呼吸功能不全甚至死亡的严重肺炎1．在撰写本文时，SARS-CoV-2已造成超过26.4万人死亡，200多万人感染，并导致全球经济关闭，预计这将导致比20世纪30年代大萧条更严重的萧条。虽然世界许多地区已经采取了积极的遏制措施，但病例数量仍在上升，欧洲和美国目前是大流行的热点地区，但随着发展中国家病例数量的增加，人们担心会出现严重的全球健康危机。预计这种感染在未来几年仍将在人群中根深蒂固，在隔离措施放松时或在传播可能更常见的冬季定期爆发。只有有效的疫苗才能遏制病毒的传播，但预计至少需要12-18个月的时间来开发。与此同时，迫切需要采取其他措施防止病毒传播。卡介苗很可能是开发特定COVID-19疫苗的桥梁。

卡介苗重新编程先天免疫

Calmette-Guérin(卡介苗)是一种减毒活疫苗，于20世纪初由巴黎巴斯德研究所开发用于防治结核病。从那时起，它一直是世界上使用最多的疫苗，每年约有1.3亿儿童接种疫苗。然而，有趣的是，在20世纪20年代卡介苗在欧洲引入后不久，流行病学研究报告称，卡介苗接种可显著降低婴儿死亡率，而这不能仅用结核病的减少来解释(前文已述)2)．后来，在其他地方进行的类似研究，包括随机对照试验，表明卡介苗可使幼儿死亡率降低50%3.．卡介苗对儿童死亡率的降低似乎是由于对不相关的感染因子，特别是呼吸道感染和新生儿败血症的保护。尽管作者在这些研究中没有区分细菌感染和病毒感染，但众所周知，病毒病原体是儿童呼吸道感染的主要原因。几内亚比绍的一项研究加强了这一假设，该研究表明卡介苗减少了呼吸道合胞病毒感染的发生率4．在印度尼西亚的老年人中发现了卡介苗对呼吸道感染的类似保护作用5在日本进行的一项临床试验证明，结核菌素阴性的老年人可以预防肺炎6．最后，最近一项针对南非青少年的研究也报告称，接种卡介苗后呼吸道感染减少了70%7．数字1说明了卡介苗接种可预防的病毒感染范围。

图1:训练过的免疫抗病毒宿主防御。
图1

一个|芽孢杆菌Calmette-Guérin(卡介苗)疫苗接种已被证明可预防多种病毒病原体，包括呼吸道合胞病毒(RSV)、甲型流感病毒和单纯疱疹病毒2型(HSV2)。它能预防严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)吗?b|经过训练的免疫在接种疫苗后增强了对不同病原体的先天免疫反应，这是由先天免疫细胞中的代谢和表观遗传重联介导的，这导致了基因转录的增加和宿主防御的改善。c|训练免疫，作为在大流行期间在提供特定疫苗之前提高人口免疫力的工具。肿瘤坏死因子。

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这些临床试验得到了试图破译卡介苗诱导这些保护作用机制的实验研究的补充。斯宾塞等人。8表明卡介苗降低了小鼠体内A型流感病毒的病毒滴度，这一效果依赖于巨噬细胞。在新生小鼠控制感染模型中，卡介苗接种还可预防单纯疱疹病毒2型(HSV2)9而在小鼠中，皮下注射分支杆菌细胞壁的一种成分muramyl dipeptide (MDP)可预防痘苗病毒和HSV2感染10．这种作用是由腹腔巨噬细胞介导的10这表明卡介苗对宿主防御的先天免疫成分有很强的影响。与此一致，最近的一项小鼠研究表明，静脉注射卡介苗导致脾细胞和腹腔巨噬细胞在体外用各种不相关的病原体重新刺激后细胞因子的产生增加。

卡介苗对病毒感染产生这些有益作用的细胞和分子机制仅在过去十年中才得到详细研究11．健康人类志愿者接种卡介苗后，当来自这些个体的单核细胞在体外受到不相关病原体的刺激时，会导致促炎细胞因子如IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6的产生增强12．有趣的是，在接种bcg的个体中，这些影响伴随着骨髓细胞的转录、表观遗传和代谢重编程。表观遗传变化表现为组蛋白的化学修饰(甲基化和乙酰化)，导致染色质可及性增强，更容易转录对抗菌反应重要的基因和改善细胞功能13．此外，代谢重编程导致某些代谢产物的选择性积累或消耗，这些代谢产物调节这一过程，这是由于它们作为介导表观遗传变化的几种酶的辅助因子的功能。1 b)．

卡介苗接种后先天免疫细胞表型的长期变化相当于先天免疫记忆的事实上诱导，这被称为训练免疫。据推测，经过训练的免疫诱导至少在一定程度上是卡介苗接种产生有益效果的机制。这里的想法是，卡介苗导致表观遗传训练的单核细胞和/或自然杀伤细胞，这些细胞最有可能存在于骨髓中。用病原体相关分子模式(PAMPs;可能来自细菌或病毒)这些先天免疫细胞然后表现出增强的反应，促进宿主防御。这也许可以解释为什么结核病疫苗可以预防多种病原体。

最近在健康人类志愿者中进行的一项研究表明，卡介苗接种可减少与黄热病疫苗(一种减毒活疫苗)相对应的病毒血症。这种反应与改善抗病毒反应的单核细胞的表观遗传变化有关14．综上所述，这些发现表明，通过卡介苗接种诱导训练免疫可对多种病毒感染产生显著保护作用。

卡介苗接种:对抗COVID-19的工具?

基于这些数据，有人假设卡介苗接种可能是对抗SARS-CoV-2感染的有效预防措施和/或可能降低COVID-19疾病的严重程度。生态学研究表明，强制人群接种卡介苗的国家和地区感染人数较低，COVID-19的死亡率也较低(参考文献)。15)．虽然这些数据确实可以表明接种卡介苗具有保护作用，但由于一些固有的偏见，此类研究无法提供因果关系的明确证据。这些差异包括，第一，不同地区人口的人口结构和遗传结构的差异;二是不同地点采用的非药物干预措施存在差异(如隔离或保持社交距离);三是新冠肺炎病例诊断和报告的差异;第四，每个地区在疫情曲线上的位置不同。尽管存在这些问题，但这些研究与卡介苗和COVID-19之间的联系令人感兴趣。目前尚不清楚老年人在接种卡介苗多年后是否还能保持训练有素的单核细胞库。一种可能的解释是，接种过卡介苗的儿童不太容易感染SARS-CoV-2，因此病毒向老年人群的传播较少，尽管这还需要证明。

由于这些重要的局限性，需要进行随机对照试验来为卡介苗接种可以预防COVID-19这一假设提供最高质量的证据。鉴于SARS-CoV-2大流行的直接威胁，试验应作为务实的研究来设计和启动，具有可行的主要终点，可以迅速进行，并可以在短时间内提供结果。建议首先在感染风险高或死亡风险高的人群中实施这些措施是合理的，例如与COVID-19患者密切接触的医院工作人员或老年人。事实上，目前正在荷兰、澳大利亚和希腊进行评估卡介苗接种对这类人群有效性的试验，同时正在美国、英国、丹麦、法国、乌拉圭、坦桑尼亚、乌干达和南非计划进行其他试验。这是一个显著的变化，反映了COVID-19对全球卫生的严重影响。

一个重要方面与卡介苗增强先天免疫反应有关。考虑到夸大的细胞因子反应与COVID-19患者的并发症有关(参考文献)，这可能是有害的。16) ?我们认为，在接种了卡介苗的健康个体中，先天的抗菌机制会因训练有素的免疫而增强，这最有可能导致抑制病毒复制，降低病毒载量，从而减少炎症和症状。以前接种过卡介苗的人接种黄热病疫苗后病毒血症减少，这一假设得到了支持15．相比之下，在一些高风险个体(例如，老年人)中，最初的抗病毒反应缺陷可能导致高病毒载量，刺激低效的全身炎症和严重的疾病。打破全身炎症循环可能对这些患者产生有益的影响。

因此，我们提出，通过卡介苗诱导训练免疫可以提供对COVID-19的保护，但这一假设需要在严格的随机临床试验中进行验证。为预防COVID-19而使用诱导训练免疫的方法可能并不仅限于卡介苗:事实上，有人推测口服脊髓灰质炎疫苗可能可以预防非相关病毒感染，新的基于卡介苗的重组疫苗VPM1002可能具有类似的效果，也正在考虑进行临床试验。人们最终可以设想使用训练有素的免疫作为对抗新出现病原体的重要工具。卡介苗(或其他诱导经过训练的免疫的刺激物)可以迅速测试，并最终在大流行开始时使用，从而缩短1-2年的时间，直到可以开发出特定疫苗(图2)。1 c)．事实上，尽管我们有可能在这段时间内研制出针对SARS-CoV-2的疫苗，但这并不能保证。因此，这一前景目前具有特别的影响力，因为目前迫切需要制定遏制SARS-CoV-2和限制大流行的战略，这种大流行已使地球上三分之一的人口处于隔离状态。