在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行最初几个月的恐惧和不确定性中，人们对疫苗寄予了巨大的希望，疫苗的研发在整个2020年以前所未有的速度进展。第一批临床试验于2020年3月开始(Moderna的mRNA-1273疫苗)，第一批许可证于2020年12月授予(Moderna和辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗以及阿斯利康的病毒载体疫苗)。这些成就是数十年传染病和疫苗学科学研究的结果，后来涉及腺病毒载体和mRNA技术的发展。前者已经被用于相关的乙型冠状病毒MERS-CoV和埃博拉的候选疫苗。基于mrna的疫苗是一项较新的创新，最初是为治疗癌症而开发的，尽管以前没有用于感染。

据报道，严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)的缓慢突变率支持了疫苗接种可能为大流行提供长期解决方案的早期希望，根据全球系统发育学估计，这种病毒每个月累积大约两次突变。在这样的速度下，免疫逃逸被认为不是一个严重的威胁。然而，到2020年年中，有一些关于一些个体慢性病毒脱落的轶事报道，随后有病例报告称，在免疫抑制状态下，慢性感染个体中出现了多种突变的病毒。在这些病例中观察到的SARS-CoV-2刺突蛋白中的几个突变，例如在刺突蛋白受体结合域(RBD)的E484位置，已经被预测会影响单克隆抗体的结合，也会逃脱恢复期血清的中和。这些新出现的令人担忧的病毒变异如何影响通过疫苗接种长期控制大流行的希望?

B.1.1.7变体(也称为501Y。V1，在RBD中有N501Y突变)于2020年下半年在英国出现，2020年9月检测到第一个序列(参考文献)。1)．该变体有8个突变，其中包括2个缺失，其中一个缺失位于抗体超位表位(Y144)，另一个缺失增加了传染性，但对免疫逃逸影响不大1．唯一的RBD突变是N501Y，它似乎也增加了与宿主细胞受体ACE2的结合。流行病学分析很快确定B.1.1.7的传染性更强2．到目前为止，B.1.1.7变体已经在全球传播，并注意到在英国和美国也获得了E484K突变。据估计，这种e484k突变病毒对接种了辉瑞/BioNTech mRNA疫苗的人的免疫血清的敏感性降低了6倍，对恢复期血清的敏感性降低了11倍3.．

B.1.351和P.1变体(也称为501Y。V2和501Y.V3)分别在南非和巴西出现，由于RBD在E484和K417位点同时出现了额外的突变，引起了最大的焦虑。N501Y、E484K和K417N/T三重组合的病毒变异显著降低了对疫苗诱导和恢复期血清的易感性4．令人担忧的是，有证据表明诸如N501Y和E484K等突变的趋同进化，例如，不仅在上面讨论的变种中，而且在其他值得关注的变种中，如菲律宾的P.3，美国的B.1.526和英国和西非的B.1.525。

除了这些RBD突变外，SARS-CoV-2进化中一个被忽视的领域与刺突蛋白中氨基末端结构域(NTD)突变的重要性有关，因为B.1.351中有242个碱基对缺失，以及B.1.1.7中有H69/V70和Y144缺失。NTD突变L18F在B.1.1.7病毒中频率增加，在B.1.351病毒中发现。这些NTD突变降低了对中和抗体的敏感性。此外，尽管H69/V70位点的缺失似乎并不会导致抗体逃逸，但它使SARS-CoV-2更容易出现RBD中的有害逃逸突变，例如与水貂相关的突变Y453F1．其机制似乎涉及到更多的刺突蛋白与病毒粒子的结合。这给我们带来了一个重要的问题，即疫苗接种是否可以用来预防这些能够增加感染优势的病毒变异?例如，位于刺突蛋白S2结构域的D614G突变在2020年初被SARS-CoV-2获得，该变体在几个月内就在全球传播。D614G现在几乎出现在所有新感染中，包括所有值得关注的变种。H69/V70的缺失让人联想到D614G突变对增强病毒适应性的影响，因此，也许作为疫苗设计的下一步，我们应该寻找阻止这些增强适应性的突变的方法。

体外中和试验表明，许多这些值得关注的变异对疫苗诱导和恢复期血清的敏感性降低，但到目前为止，我们对它们如何影响疫苗在该领域的效力了解多少?哪些疫苗已在三种主要关切变异(B.1.1.7、B.1.351和P.1)正在传播的人群中进行了测试?令人相当放心的是，新出现的数据显示，在所有情况下，所有疫苗都可以预防严重感染和死亡，尽管预防无症状传播和轻中度疾病的情况更不确定。阿斯利康的ChAdOx1疫苗在南非中位年龄为30岁的年轻人群中，对B.1.351变异相关的轻中度疾病仅显示出10%的保护5．相比之下，在英国，ChAdOx1对B.1.1.7(包括无症状感染)显示出75%的保护作用。Novavax疫苗由纯化的刺突蛋白组成，在南非对感染有大约50%的保护(主要是B.1.351变种)，在英国对感染有86%的保护(主要是B.1.1.7变种)。6．强生公司的人腺病毒载体疫苗在接种后29天评估显示，在南非对中重度疾病(以B.1.351变种为主)的保护率为64%，在美国对中重度疾病(主要是含有D614G的武汉-1变种)的保护率为66%7．据报道，辉瑞/BioNTech BNT162b2 mRNA疫苗对B.1.351变异的有效性低于对非B.1.351变异的有效性，这是基于对以色列B.1.351富集的突破性感染的小型分析8．在巴西，75%的感染是P.1变异，冠状病毒/科兴灭活病毒疫苗对症状感染的疗效估计约为50%9．

总之，鉴于现有的和潜在的新出现的令人担忧的病毒变种，我们仍然需要更多关于当前一代SARS-CoV-2疫苗对感染和疾病的保护的信息。还需要进一步研究T细胞介导的SARS-CoV-2免疫的作用及其在病毒变异选择中的作用。另一个关键问题是，我们是否需要尽早开发和实施改良疫苗?事实上，美国国立卫生研究院最近资助了Moderna公司的mRNA-1271.351疫苗的安全性和免疫原性研究，该疫苗是针对南非出现的B.1.351变体设计的，包括E484K、K417N和N501Y突变。然而，需要包含在改良疫苗中的突变是有争议的。我建议，例如，RBD中的E484K、N501Y和L452R突变(L452R在最近报道的印度出现的B.1.617变体和美国出现的B.1.429变体中被发现)，我还会考虑糠质裂解位点的P681H/R突变(在B.1.1.7变体和B.1.617变体中被发现)以及NTD缺失。我认为，世界卫生组织应定期更新一份协商一致文件，详细说明将纳入下一代疫苗的突变以及如何使用这些突变的指南。我预计，根据目前SARS-CoV-2的演变，至少在未来2-3年内，每年都需要对疫苗序列进行修订，以包括新出现的突变。继续强调通过非药物干预措施限制传播，对于减少新变异出现的机会也至关重要，包括可能由现有关切变异的慢性感染引起的“超级变异”。

鉴于迄今在全球疫苗覆盖方面进展缓慢，有人呼吁像英国那样，将第一剂和第二剂之间的剂量计划从4周延长到12周，以最大限度地增加受保护的人数并打破传播链。然而，单剂量mRNA疫苗接种的数据表明，在老年人(80岁以上)中，这将导致相当比例的个体在额外的8周内具有非保护性水平的中和抗体10．T细胞反应可以保护这些个体免受严重疾病的侵害，但在这一延长的窗口期，由不良中和剂引起的病毒传播是可能的。最后，我们还需要考虑如何保护那些免疫受到抑制，因此即使接种了两剂疫苗也无法产生反应的人免受SARS-CoV-2变异的影响。