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在结节性硬化症复杂:肾脏疾病发病机理和治疗

自然评论肾脏学体积14,页面704 - 716 (2018年)引用这篇文章

主题

文摘

结节性硬化症(TSC)是一种常染色体显性疾病,其特征是hamartomatous肿瘤的大脑、心脏、皮肤、肺和肾脏。TSC患者显示出各种各样的神经功能(包括癫痫、认知障碍和自闭症)和肾表现(包括血管平滑肌脂肪瘤、上皮囊肿和肾细胞癌(RCC))。TSC是由灭活突变引起的TSC1和TSC2分别编码hamartin和马铃薯球蛋白。这两种蛋白质形成一个复杂的负调节机械的雷帕霉素复杂的目标1 (mTORC1),主调节器的细胞生长和新陈代谢。在临床试验中,变构抑制剂mTORC1减少血管肌脂肪瘤大小,但肿瘤再生治疗后停止。因此,发展策略来消除,而不是抑制血管平滑肌脂肪瘤仍然是一个高优先级。本文描述了TSC领域的重要进展和突出了几个关键的知识空白:促进激进行为的因素的一个子集TSC-associated信用社;早发性cystogenesis分子机制TSC2- - - - - -PKD1连续的基因缺失综合症;早期的影响,长期mTORC1抑制TSC肾脏疾病的发展;和识别细胞或细胞的血管平滑肌脂肪瘤的起源。

要点

  • 结节性硬化症(TSC)是一种常染色体显性遗传综合征引起的生殖系灭活突变等位基因的肿瘤抑制基因TSC1或TSC2。

  • 年度监测肾脏疾病是大多数TSC患者推荐。

  • 肾脏保留治疗TSC-related肾脏疾病(rapalogues栓塞和部分切除)应该被优先考虑。

  • 激活机械的雷帕霉素的目标1 (mTORC1)促进TSC加速细胞生长和抑制自噬。

  • mTORC1 hyperactivation氧化应激增加,呈现TSC-related肿瘤细胞容易受到代理商,增加氧化应激或抑制抗氧化生物合成。

  • TSC-related肿瘤细胞的微环境的相互作用仍然是一个关键的研究领域;例如,肿瘤细胞可能对免疫抑制检查站。

  • 关键的知识空白包括血管肌脂肪瘤细胞起源,肾细胞癌的积极行为和分子机制早发性囊性疾病PKD1- - - - - -TSC2连续的基因缺失综合症。

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图1:hamartin-tuberin复杂调节mTORC1信号通过整合细胞外和细胞内信号,促进代谢体内平衡。
图2:肾TSC的表现。
图3:代谢和分子改变与mTORC1 hyperactivation TSC。
图4:氧化应激在TSC的发病机制中的作用。
图5:TSC的可能疗法这一目标免疫途径。

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下载参考

确认

作者感谢j . Nijmeh:阿莱西和c Filippakis(肺和危重病医学,布莱根妇女医院,哈佛医学院波士顿,MA,美国)关键的帮助表生成,图像采集和校对。

审核人信息

自然评论肾脏学由于Frew, j . Kingswood和其他匿名审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。

作者信息

作者和联系

  1. 肺和危重病医学,布莱根妇女医院、哈佛医学院、波士顿,MA,美国

    莱尔•c .林&伊丽莎白·p·Henske

  2. 辛辛那提儿童医院医学中心,辛辛那提,哦,美国

    布莱恩j . Siroky

作者
  1. 莱尔•c•林
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  2. 布莱恩j . Siroky
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  3. 伊丽莎白·p·Henske
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贡献

这篇文章的所有作者参与研究数据,讨论其内容,写文稿的起草和审查或编辑之前提交。

相应的作者

对应到莱尔•c•林或伊丽莎白·p·Henske。

道德声明

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。

术语表

结节性硬化症复杂

(TSC)。一种罕见的肿瘤抑制基因遗传疾病导致各器官良性肿瘤,主要是大脑、眼睛、心脏、肾脏、皮肤和肺;这种疾病也是导致自闭症和癫痫的遗传原因。

肾细胞癌

(RCC)。最常见的肾癌,起源于肾脏近曲管内壁。在成人和儿童中均可发生与结节性硬化症复杂。

Lymphangioleiomyomatosis

难得的进步肺部疾病的肺部表现结节sclerois复杂,主要影响育龄妇女,通常导致囊性肺破坏。

机械的雷帕霉素(mTOR)复杂1的目标

(mTORC1)。蛋白质复杂的函数作为一个主监管机构。这个复杂的感官和集营养、能量和氧化还原信号和强化增长分解代谢和合成代谢过程或限制,如自噬。

GTP-binding蛋白质Rheb

也被称为Ras同系物丰富大脑,这种蛋白质是广泛表达在人类和其他哺乳动物,主要参与了机械的雷帕霉素靶途径和细胞周期的调控。

自噬

保守调控细胞内降解和回收过程的细胞组件在enzyme-filled箱内,称为自噬小体。

努森两面夹攻的假设

大多数功能丧失肿瘤抑制基因的突变是隐性的,这意味着必须突变等位基因的基因功能丧失和细胞癌变。生殖系突变是第一,但是疾病发作需要击中事件影响其他等位基因。

血管平滑肌脂肪瘤

一种血管周的类上皮细胞肿瘤表现为不同贡献的脂肪细胞,平滑肌细胞和血管异常。

镶嵌性

的存在,在同一个人,不同的有不同的基因的细胞群。

气胸

一个条件之间的空气被严重的肺和胸壁,导致部分或全部肺崩溃。

多病灶的结节性pneumocyte增生

亚型pneumocytic增生,表现为弥漫性,良性结节性增生的上皮细胞,发生在许多结节性硬化症患者。

西罗莫司

fda批准的药物和免疫抑制和抗增殖特性由于抑制机械的雷帕霉素的目标。

Everolimus

fda批准的机械的雷帕霉素靶抑制剂西罗莫司的衍生物,也有类似的作用机理。

常染色体显性遗传多囊肾疾病

(ADPKD)。最常见的一种,危及生命的遗传疾病。它会导致小,小囊称为肾囊肿发展和扩大,最终导致肾功能衰竭。

Mizoribine

fda批准的选择性肌苷一磷酸合成酶和GMP合成酶抑制剂,导致新创核苷酸合成的抑制作用,抑制DNA合成。也有免疫抑制特性。

辛伐他汀

fda批准的他汀类药物是通过减缓生产胆固醇在体内以防止atherosclerosis-related并发症。

塞来昔布

fda批准的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),特别是环氧酶- 2抑制剂,通过减少前列腺素能缓解疼痛和肿胀。

内质网应激

在内质网的蛋白质的积累,过载肽处理和回收能力。

展开的蛋白质反应

一种自适应机制,开始展开蛋白质的积累,涉及基因转录激活增强内质网的蛋白质折叠能力,促进内质的reticulum-associated错误折叠蛋白质的降解。

l-Buthionine sulfoximine

(BSO)。一种化合物抑制γ-glutamyl半胱氨酸合成酶,谷胱甘肽的第一步合成所需的酶,从而减少谷胱甘肽的水平。

白屈菜赤碱氯

一个强有力的和选择性的蛋白激酶C抑制剂。

奈非那韦

一个得到抗逆转录病毒药物,属于蛋白酶抑制剂家族。

盐霉素

一种抗菌药物,已被证明在老鼠杀死癌症干细胞。

氯喹

fda批准的药物中和溶酶体酸化,从而阻止autophagosomal退化,以及轻度抑制免疫系统。

磷酸戊糖途径

另一种glucose-oxidizing代谢途径。它的主要来源是生成NADPH还生成戊糖(五碳糖)和核糖5-phosphate,核苷酸的合成前体。

6-Aminonicotinamide

6-phosphogluconate脱氢酶的抑制剂,从而用来阻止磷酸戊糖途径。

白藜芦醇

一种植物中发现的天然酚作为一种抗氧化剂。

T细胞疲惫

T细胞的损失能够有效地执行他们的效应函数,从而导致低抗原刺激后增殖能力和贫困生还。疲惫的T细胞co-express多个负面的抑制性受体调节其功能,如程序性细胞死亡蛋白1,临床免疫治疗的一个主要目标。

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Lam H.C.,Siroky, B.J. & Henske, E.P. Renal disease in tuberous sclerosis complex: pathogenesis and therapy.Nat Nephrol牧师14,704 - 716 (2018)。https://doi.org/10.1038/s41581 - 018 - 0059 - 6

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